蘇寶連，陳 暉

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350108;2.漳州市中醫(yī)院)

脂聯(lián)素與心房顫動(dòng)的相關(guān)性研究進(jìn)展

蘇寶連1，陳 暉2△

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350108;2.漳州市中醫(yī)院)

脂聯(lián)素;炎癥;心房重構(gòu);心房顫動(dòng);肥胖

脂聯(lián)素(又名Acrp30，APN，adiponectin)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一與體脂呈負(fù)相關(guān)的脂肪因子，具有抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗胰島素抵抗等作用，與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等疾病密切相關(guān)。近年來國內(nèi)外研究顯示，房顫的發(fā)生與脂聯(lián)素水平存在著相關(guān)性。本文就脂聯(lián)素與房顫的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂聯(lián)素

1.1 脂聯(lián)素的特點(diǎn) APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，最早是由Schere等人于1995年從鼠脂肪組織中分離出來的，并于1999年由Arita等將其命名為APN。人類APN由244個(gè)氨基酸組成，主要存在于血液中，在血漿中有三聚體、六聚體、多聚體等形式，其中絕大多數(shù)為高分子量多聚體。其血漿濃度為5-30mg/L，無明顯的晝夜節(jié)律，不受進(jìn)餐影響，女性高于男性，青春期后表現(xiàn)得更加顯著。Adamczak等通過研究發(fā)現(xiàn)，老年男性血漿APN水平與年輕男性有較大的差異，但老年女性與年輕女性APN水平無顯著差異[1]。

1.2 脂聯(lián)素的生理作用

1.2.1 調(diào)節(jié)能量代謝:脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種激素，與代謝相關(guān)性疾病密切相關(guān)，并參與能量代謝的調(diào)節(jié)。研究證實(shí)，糖尿病患者體內(nèi)存在低APN水平現(xiàn)象，APN有改善胰島素抵抗的作用[2-4]，并預(yù)測(cè)作為糖尿病等代謝綜合征的生物標(biāo)記物[5]。Owecki等通過研究證實(shí)，APN與HDL-C、載脂蛋白B呈正相關(guān)，與TG呈負(fù)相關(guān)[6]，而調(diào)脂藥物，特別是煙酸類的應(yīng)用則可改善體內(nèi)的APN水平[7]。肥胖者的APN水平明顯低于正常體重者，而肥胖者體重減輕后可使血漿APN水平升高[8]。Shankar通過對(duì)644名高血壓患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)都存在著低APN水平現(xiàn)象[9]。國內(nèi)吳綏生等通過調(diào)查研究也得到一致的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)合并心律失常的高血壓患者APN降低更為顯著[10]。

1.2.2 抗炎作用:炎癥是參與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、代謝綜合征等疾病發(fā)生的重要機(jī)制，研究證實(shí)，這些疾病的CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平均較高，而APN水平則與這些炎癥因子呈負(fù)相關(guān)[11、12]，并可誘導(dǎo)抗炎癥因子的產(chǎn)生[13]。APN可通過其抗炎及抗氧化作用，起保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用[14]，并可抑制血小板聚集[15]。APN的保護(hù)作用貫穿于冠心病發(fā)生及發(fā)展的全過程[16]。

1.2.3 改善心房重構(gòu):研究證實(shí)，APN對(duì)保護(hù)心房肌肉組織、延緩心房重塑具有重要作用，其機(jī)制可能與其抗炎及抗氧化作用相關(guān)。Ybarra等通過對(duì)比70名單純性肥胖患者的心房大小及APN水平發(fā)現(xiàn)，高APN者心房明顯小于低APN者，并且發(fā)現(xiàn)APN與心房大小是獨(dú)立相關(guān)的，與年齡、性別、胰島素抵抗、左室功能無關(guān)[17]，推測(cè)在肥胖患者中，高APN可改善心房重構(gòu)。APN通過AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)和環(huán)氧合酶-2依賴機(jī)制，防止心肌缺血再灌注損傷[18]，從而保護(hù)心肌細(xì)胞受損。Durand等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，APN在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶缺陷小鼠的心臟重構(gòu)中存在性別差異，并認(rèn)為APN水平可能會(huì)受到一氧化氮合酶的影響[19]。

2 脂聯(lián)素與房顫

2.1 脂聯(lián)素、炎癥與房顫 大量研究證實(shí)，炎癥與心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation，AF)之間存在著密切關(guān)系，AF的發(fā)生率隨心臟炎癥的發(fā)生而增加，且AF患者往往伴有心肌炎癥反應(yīng)或炎癥介質(zhì)的增高;臨床研究證實(shí)，AF患者的炎癥因子水平明顯高于無AF組，且持續(xù)性AF患者的炎癥因子水平明顯高于陣發(fā)性AF患者[20]。炎癥反應(yīng)參與了AF的發(fā)生及維持，可能是AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AF的發(fā)生、發(fā)展與炎癥水平呈正相關(guān)，因而減少AF患者炎癥因子水平，對(duì)減少對(duì)AF的發(fā)生具有重要的意義。對(duì)此，Wolf研究發(fā)現(xiàn)，APN可通過抑制TNF-α誘導(dǎo)IL-10、IL-1等抗炎因子發(fā)揮抗炎作用[13]。日本的Kazuhisa 及其同事通過研究發(fā)現(xiàn)，二十碳五烯酸可增加心房及心房周圍的脂肪組織APN及降低腫瘤壞死因子，從而減少兔模型中與心衰相關(guān)性AF的發(fā)生[21]。因而認(rèn)為，APN可通過其抗炎作用保護(hù)心房肌肉組織，延緩心房重塑，從而減少AF發(fā)生。APN在具有抗炎作用的同時(shí)還具有抗氧化應(yīng)激作用。喬英艷等通過觀察APN對(duì)大鼠缺血再灌注心肌縫隙連接蛋白43表達(dá)，發(fā)現(xiàn)使用APN處理的大鼠其心律失常評(píng)分顯著降低，推測(cè)APN可能通過氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)Cx43的功能，從而發(fā)揮抗缺血及再灌注心律失常的作用[22]。APN對(duì)缺血再灌注損傷造成的心律失常有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制還可能與APN增加心肌組織及血清中NO含量有關(guān)[23]，而就目前研究現(xiàn)狀，在諸多心律失常中，僅AF被認(rèn)為與APN相關(guān)。APN可通過抗炎及抗氧化作用，減少心律失常中AF的發(fā)生。

2.2 脂聯(lián)素、心房重構(gòu)與房顫 AF的病理改變主要是心房組織纖維化，離子重構(gòu)、電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)在AF基質(zhì)形成中起著最重要的作用，重構(gòu)以心房有效不應(yīng)期縮短和心房擴(kuò)張為特征，造成多發(fā)子波折返的形成。研究認(rèn)為，AF時(shí)，炎癥及氧化應(yīng)激作用的過程亦促使心房重構(gòu)的發(fā)生，AF時(shí)體內(nèi)TNF-α升高，并與左心房增大呈正相關(guān)[24]，心房重構(gòu)是AF發(fā)生和維持的必要條件。APN具有抗炎及抗氧化作用，可改善心房重構(gòu)，因而測(cè)定血漿APN水平有助于評(píng)價(jià)AF患者的心房重構(gòu)[25]，國內(nèi)的研究也提示APN是心房重構(gòu)很有價(jià)值的生物標(biāo)記物[26]。韓國的Shin等對(duì)40名陣發(fā)性AF、40名持續(xù)性AF、80名無AF患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)APN與心外膜的脂肪組織及房間隔厚度具有獨(dú)立的相關(guān)性，且心外膜的脂肪組織及房間隔厚度與左房的體積大小又有獨(dú)立的相關(guān)性[27]。心臟術(shù)后由于炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，使心肌發(fā)生重構(gòu)，因而增加了AF在心臟術(shù)后發(fā)生率，APN可改善心臟術(shù)后的心肌重構(gòu)，對(duì)心臟術(shù)后AF的發(fā)生具有預(yù)防及保護(hù)作用。Kourliouros等通過對(duì)心臟術(shù)后的90名患者進(jìn)行評(píng)估，術(shù)后發(fā)生AF者有36名，其血清中的IL-6、APN及心外膜的IL-6與AF的發(fā)生無關(guān)，而發(fā)生AF組心外膜APN明顯低于竇性心律組，推測(cè)心外膜的APN對(duì)心臟術(shù)后患者AF的發(fā)生具有保護(hù)作用[28]。

2.3 脂聯(lián)素、肥胖相關(guān)性疾病與房顫 已有較多研究證實(shí)，肥胖相關(guān)性疾病與AF發(fā)生之間存在密切的聯(lián)系。一項(xiàng)基于16個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果表明，肥胖使AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加49%，且風(fēng)險(xiǎn)的增加與BMI的增加平行[29]。Gami等通過回顧性分析證實(shí)，肥胖是65歲以下患者發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示肥胖促進(jìn)AF的發(fā)生[30]。新近一項(xiàng)21年的縱向隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖是陣發(fā)性AF進(jìn)展為長期持續(xù)性AF的危險(xiǎn)因素[31]。肥胖相關(guān)疾病是AF發(fā)生和維持的重要危險(xiǎn)因素，APN作為體內(nèi)唯一個(gè)與體脂含量呈負(fù)相關(guān)的脂肪因子，可減少AF的發(fā)生，低APN水平可能是肥胖患者發(fā)生AF的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。苗軍通過對(duì)比單純性AF患者與合并代謝綜合征AF患者，發(fā)現(xiàn)合并代謝綜合征AF患者組的凝血因子、炎性因子顯著高于單純性AF組，而APN水平則顯著低于單純性AF組[32]。低APN水平可使肥胖、代謝綜合征及心臟術(shù)后AF發(fā)生率上升[33]，因而提高APN水平對(duì)AF的發(fā)生及預(yù)后具有積極的作用。對(duì)此，有相關(guān)研究者推測(cè)，胰島素增敏劑中的噻唑烷二酮類(TZDs)和二甲雙胍類藥物(MET)可能通過影響脂肪、降低瘦素及升高APN的水平來降低AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

3 總結(jié)與展望

血漿APN與AF有著較為密切的關(guān)系，高APN水平可減少AF發(fā)生率，其機(jī)制主要是與APN抗炎、抗氧化及改善心房重構(gòu)等作用有關(guān)。相信進(jìn)一步深入的研究不僅能夠更加明確APN與AF之間的關(guān)系，而且還能將APN作為AF發(fā)生發(fā)展、治療效果及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。

綜上所述，APN的應(yīng)用，在心血管疾病，特別是AF的應(yīng)用上具有較廣泛的前景，但仍有許多問題需要我們繼續(xù)探索。(1)AF與血漿APN關(guān)系的確切機(jī)制尚不清楚，仍需樣本量大、縱向深入研究證實(shí)，從而進(jìn)一步了解AF的發(fā)生機(jī)制。(2)較多研究證實(shí)APN對(duì)AF具保護(hù)作用，持續(xù)性AF患者APN多低于陣發(fā)性AF患者，但也有研究顯示，在持續(xù)性AF患者及心衰患者中，其APN處于高水平狀態(tài)，可能與其代償機(jī)制有關(guān)[35]。(3)國外較多研究顯示，在心臟術(shù)后，患者高APN水平對(duì)術(shù)后AF的發(fā)生具有重要的保護(hù)作用，但國內(nèi)對(duì)這一研究則仍較缺乏。(4)APN可能作為AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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1004-6879(2013)05-0425-03

2013-03-28)

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