石麗媛，閆福嶺

(1.東南大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210009;2.東南大學附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 210009)

1 腦卒中后存在免疫抑制

感染是急性腦卒中患者的常見并發(fā)癥之一，Vargas等將其命名為腦卒中相關(guān)性感染(SAI)，發(fā)生率高達21% ～65%［1］，直接影響腦卒中患者的預后。SAI的危險因素除了年齡、昏迷、高熱、肺部疾病、心臟病變、卒中史、機械通氣、腦中線移位、入院時血糖水平、急性生理與慢性健康評估I(APACHE)評分、鼻飼管和導尿管的使用狀況外，還包括卒中后的免疫抑制狀態(tài)。

早在1974年Howard等［2］就提出了腦卒中后存在外周免疫抑制，并認為是腦卒中后感染易感性增加的一個原因。2003年P(guān)rass等［3］通過動物實驗也證明，腦卒中后確實存在一定程度的免疫抑制，并提出腦卒中誘導的免疫缺陷綜合征(stroke－induced immunodeficiency syndrome)。Prass等證明，在大腦中動脈閉塞模型鼠的鼻腔接種200集落形成單位的肺炎鏈球菌，即可發(fā)生嚴重的肺炎和菌血癥。然而，假手術(shù)鼠發(fā)生相類似的感染則需要200 000集落形成單位，說明對正常鼠無害的少量細菌，即可造成卒中模型鼠嚴重的肺炎和菌血癥，因此推斷腦卒中可導致機體免疫功能抑制。

2 卒中后免疫系統(tǒng)的相應改變

腦卒中后免疫系統(tǒng)存在多方面的的改變，主要表現(xiàn)為免疫細胞數(shù)量減少、功能下降及細胞因子水平改變、免疫器官變化。

2.1 免疫細胞的變化

Prass等［3］觀察野生型小鼠的腦卒中模型發(fā)現(xiàn)，腦卒中可引起廣泛的淋巴細胞凋亡，包括B細胞、T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)，也使得Th1(輔助性T細胞1)和Th2產(chǎn)生的細胞因子發(fā)生轉(zhuǎn)變，腫瘤壞死因子(TNF－α)和 γ－干擾素(INF－γ)等細胞因子水平降低。Vogelgesang等［4］對46例腦卒中患者的免疫細胞分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中后12 h內(nèi)，人體免疫系統(tǒng)中的CD4+T細胞數(shù)量有直接且明顯的下降，而且在卒中后繼發(fā)性感染的患者中CD4+T細胞數(shù)量的恢復將延遲。Klehmet等［5］進行的一項隨機、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后患者有明顯的CD4+Th細胞數(shù)量減少。

2.2 細胞因子水平的改變

Klehmet等［5］證實，腦卒中患者在CD4+T胞數(shù)量減少的同時，其產(chǎn)生的INF－γ也迅速下降;而已經(jīng)存在卒中后感染的患者在感染早期即有血漿白細胞介素－6(IL－6)水平及尿去甲腎上腺素水平升高;同時Klehmet等還證實，腦卒中后若抗炎因子IL－10水平高，即使預防性使用抗生素同樣也會發(fā)生感染。本課題組張金華等［6］發(fā)現(xiàn)，大鼠大腦中動脈閉塞后促炎細胞因子IL－1β和IFN－γ水平顯著升高，抗炎細胞因子IL－10水平顯著降低。

2.3 免疫器官的變化

Offner等［7］在右側(cè)大腦中動脈閉塞的小鼠模型中觀察到，脾臟及胸腺的體積變小，甚至不能形成明顯的生發(fā)中心而只是局部淋巴細胞的松散聚集。

3 有關(guān)免疫增強劑

免疫增強劑是指單獨或同時與抗原使用時能增強機體免疫應答的物質(zhì)，研究涉及免疫學和藥學。免疫增強劑的種類多達上百種，主要包括礦物質(zhì)類(硒、鋅等)、中草藥類(黃芪、白芍、蘆薈、當歸、人參等)、免疫佐劑類(蜂膠、弗氏佐劑等)、微生物制劑類(卡介苗、霍亂毒素B亞單位等)、維生素類(維生素A、維生素E等)、氨基酸類(精氨酸、亮氨酸等)、激素或激素樣物質(zhì)類(生長激素、胸腺肽等)、核酸制劑類、人工合成類(左旋咪唑、匹莫多德等)以及其他免疫增強劑，如干擾素、蜂花粉、熱休克蛋白。目前臨床上較常用的免疫調(diào)節(jié)劑有胸腺肽、匹多莫德等。

3.1 胸腺肽的生物學機能

胸腺肽α1(Tα1)是胸腺肽中最主要的活性成分，屬于一種生物反應調(diào)節(jié)劑，正常成人血漿中Tα1的濃度為0.1 ～1 μg·L－1，內(nèi)源性的 Tα1 可以在血漿中檢測到，但是目前內(nèi)源性Tα1的來源、調(diào)節(jié)和釋放機制仍然未知。Tα1廣泛存在于胸腺上皮細胞、外周血、垂體、精液、濾泡液和羊水中。盡管Tα1的作用機制還不太清楚，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在機體免疫應答過程中扮演重要的角色，并且認為其可能是通過增強T細胞功能而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的，概括起來大致有以下幾個方面:(1)誘導和促進胸腺細胞的分化和成熟。Tα1可促進胸腺內(nèi)的干細胞轉(zhuǎn)化為T淋巴細胞，并進一步分化為T細胞不同的功能亞群，這是Tα1最基本的調(diào)節(jié)作用。(2)刺激干細胞增殖并促進NK細胞，CD4+、CD8+T細胞的產(chǎn)生。將Tα1加入骨髓干細胞與胸腺上皮共同培養(yǎng)時，可增加CD4+T細胞的數(shù)量及IL－7的產(chǎn)量(胸腺生成素的刺激因子)［8］。Tα1能增強患者體內(nèi)CD3+、CD4+、CD8+T細胞產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)作用，特別是慢性乙型肝炎(CHB)和癌癥患者以及甲型流感病毒感染小鼠和應用皮質(zhì)醇后免疫功能受抑制的小鼠［9］。(3)在 TNF－α 存在或不存在的條件下，Tα1 可促進骨髓來源的樹突狀細胞(DC)成熟分化并增強其功能，而DC直接影響T細胞的成熟和分化［10］。

3.2 胸腺肽在感染中的作用

已有眾多關(guān)于Tα1在臨床上應用的研究。楊平滿等［11］將耐藥銅綠假單胞菌性肺炎的老年患者分為Tα1聯(lián)合抗菌藥物治療組和抗菌藥物常規(guī)治療對照組，結(jié)果治療組有效率為81.82%，明顯高于對照組的52.17%。朱紅俊等［12］用 Tα1 輔助治療重癥肺炎，能夠改善機體細胞免疫功能的失調(diào)，使免疫功能上調(diào)，增強機體的抗感染能力，對于存在免疫功能失調(diào)的老年重癥肺炎患者，將更利于緩解病情和改善預后。也有人認為，Tα1可改善醫(yī)院獲得性肺炎老年的患者細胞免疫功能，減少老年醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生［13］。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，老年2型糖尿病重癥肺炎患者的細胞免疫功能降低，臨床上表現(xiàn)為機體的易感性，但經(jīng)Tα1治療后細胞免疫功能趨于正常［14］。王志海等［15］發(fā)現(xiàn)，Tα1治療組患者院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率較常規(guī)治療組低(P＜0.05)，而且治療后治療組患者的C反應蛋白、白細胞計數(shù)恢復顯著(P＜0.05)。

4 其他卒中后感染的預防方法

腦卒中后免疫抑制可能是機體防止炎癥過度、腦組織進一步受損的一種保護機制，但卻以增高感染風險為代價。然而一旦發(fā)生卒中后感染將會大大延長患者住院天數(shù)，增加醫(yī)療費用，導致患者預后極差。因此，積極預防卒中后感染顯得刻不容緩。根據(jù)腦卒中后免疫抑制的可能機制，可通過增強副交感的抗炎作用，對抗HPA軸功能及應用免疫增強劑等方面來在臨床上進行干預。

4.1 抗炎治療

炎癥是一種相互促發(fā)和擴大的級聯(lián)反應，其中相關(guān)的信號通路、活性分子和效應細胞極多，選擇最合適的靶點是抗炎治療策略的關(guān)鍵?，F(xiàn)有的炎癥干預措施包括重組組織型纖溶酶原激活劑、阿司匹林和其他抗血小板藥、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥，這些藥物呈多效性，除溶栓、抗血小板、降膽固醇、降血壓作用外，都具有抗炎作用。亞低溫可減輕炎癥反應，糖皮質(zhì)激素可對嚴重腦水腫患者有效。還有抗白細胞策略，如應用抗ICAM－1單克隆抗體阻斷白細胞在腦組織的浸潤;抗細胞因子策略，如拮抗 TNF－α 和 IL－l［16］。

腦卒中后血腦屏障遭到破壞，T淋巴細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能誘導免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，誘導機體對腦組織磷脂堿性蛋白免疫耐受可縮小梗死體積，反之則會加重卒中［17］。MCP－1(CCL2)是一種誘導腦組織白細胞浸潤的主要趨化因子，與其受體CCR2構(gòu)成CL－L2/CCR2軸，具有調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的功能;抑制CCL2/CCR2軸可減輕腦水腫、減少白細胞浸潤和炎癥介質(zhì)表達［18］。T淋巴細胞和B淋巴細胞是細胞免疫和體液免疫的重要組成成分，重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠大腦中動脈栓塞后，腦梗死體積顯著小于野生型小鼠，推測可能與腦組織產(chǎn)生的多種細胞因子和趨化因子減少，脾細胞數(shù)量下降及其產(chǎn)生的大多數(shù)促炎介質(zhì)減少有關(guān)［19］。TNF－α僅具有雙重效應，既可引起炎癥損傷，同時也具有神經(jīng)保護效應;IL－6也是一種多效性細胞因子，兼有促炎和抗炎性質(zhì)。因此，僅僅阻斷TNF－α 或 IL－6 的確切效應難以預測［20－21］。相對而言，阻斷IL－1的抗炎策略可能更有前景，因為IL－1雖然對正常腦功能的調(diào)節(jié)作用微弱，卻與缺血性腦損傷密切相關(guān)。IL－1受體拮抗劑(IL－1ra)可高度選擇性阻斷IL－1的所有作用，大腦中動脈栓塞后3 h給予IL－1ra具有神經(jīng)保護作用。目前，IL－1ra的抗炎作用在動物實驗和臨床試驗中均得到證實。最近，一項Ⅱ期隨機試驗再一次證實了IL－1ra治療卒中患者的有效性和安全性［22］。

4.2 抗交感神經(jīng)治療

Prass等［3］也證明了β－腎上腺素能受體阻滯劑心得安的使用可大大減少中風后的死亡率。這些數(shù)據(jù)表明，兒茶酚胺介導的早期淋巴細胞的活化是在中風后受損的抗菌免疫反應的關(guān)鍵因素。

4.3 預防性抗生素應用

大量動物實驗和臨床試驗證實，預防性應用抗生素對腦卒中后患者具有良好的療效［23－24］，Klehmet等［5］證實，預防性使用莫西沙星可減少卒中感染的發(fā)生，同時，血漿中抗炎因子IL－10的變化可以用于評估患者對預防性使用莫西沙星抗感染是否有效，可能成為腦卒中患者的新療法。腦卒中后患者特別是入住神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護病房者，由于免疫功能缺陷，易感染耐藥菌如鮑氏不動桿菌［25］。因此，抗生素的過度使用引起的耐藥問題亦是我們需要考慮的。

如前所述，腦卒中后免疫抑制是卒中后感染的危險因素之一，它在一定程度上是對機體特別是腦組織的一種保護，所以，使用免疫增強劑后是否會對中樞的免疫反應造成干擾，從而影響腦卒中的預后，仍需要進一步探索。因此，使用適當?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)劑改善腦卒中患者的免疫功能也是我們可以嘗試的方法，但目前尚缺乏關(guān)于應用免疫調(diào)節(jié)方法預防和治療卒中后感染的大規(guī)模的、可靠的研究。

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