楊帆，姚玉宇，馬根山

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年心臟疾病的死亡率在我國(guó)城市及農(nóng)村人口中分別占據(jù)第二、第三位。如何干預(yù)疾病的發(fā)展和預(yù)后顯得尤為重要。激肽-激肽釋放酶系統(tǒng)(KKS)參與了心血管疾病的諸多環(huán)節(jié)，并在多種病理生理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。作者對(duì)KKS的作用機(jī)制及其在高血壓、心力衰竭、左室肥厚、心肌缺血、心肌病、腦卒中等發(fā)展中的作用作一綜述。

1 KKS

KKS是一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)源性多酶系統(tǒng)，調(diào)控心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等的生理功能，與心臟病、腦血管疾病、腎病、炎癥反應(yīng)、腫瘤等疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。KKS包括激肽釋放酶原、激肽釋放酶、激肽原、激肽和激肽受體等。組織中存在的激肽釋放酶原活化后成為激肽釋放酶。激肽釋放酶分為2種類型:組織激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶，二者在相對(duì)分子質(zhì)量、底物特異性、免疫生物學(xué)特性、基因結(jié)構(gòu)以及所釋放的激肽類型等方面均存在明顯差異。而激肽釋放酶可以從高分子量及低分子量的激肽原中釋放激肽［1］。組織激肽釋放酶(TK)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以將低分子量的激肽原加工為具有生物活性的激肽和緩激肽［2］。激肽具有血管活性，它可以觸發(fā)KKS的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)。激肽在血管內(nèi)皮與緩激肽受體結(jié)合，包括血管壁的平滑肌細(xì)胞及活化一氧化氮(NO)、cAMP及環(huán)前列素cAMP的信號(hào)通路，從而觸發(fā)瀑布式的生物效應(yīng)，其效應(yīng)包括血管舒張、平滑肌收縮舒張，抑制細(xì)胞凋亡、細(xì)胞炎癥、細(xì)胞肥大、細(xì)胞纖維化以及促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生等［3-4］。

血漿中T激肽原被認(rèn)為是炎癥急性期的反應(yīng)物［5］。在大鼠中，這種激肽原通過(guò)T激肽釋放酶的酶促反應(yīng)釋放T激肽［6］。多種器官諸如腎臟、心臟及滑液組織中都有激肽釋放酶［7-1］。這種激肽釋放酶的分子量、理化性質(zhì)、生物學(xué)及免疫作用方面均不同于其他［12］。組織激肽釋放酶在細(xì)胞內(nèi)合成其前體并通過(guò)氨基末端多肽裂解后成為活化型［13］，活化的組織激肽釋放酶作用于低分子量激肽原(LMWK)并釋放賴氨酰緩激肽(kallidin)［14］。循環(huán)中的組織激肽釋放酶是非活化型的，被稱為前激肽釋放酶或 Fletcher因子［15］。其通過(guò)活化性的接觸因子(Ⅻa)轉(zhuǎn)化為活化型的激肽釋放酶［16］。另外，血漿激肽釋放酶能夠通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)將非活化的Ⅻ因子轉(zhuǎn)換成Ⅻa因子。血漿前激肽釋放酶和高分子量激肽原(HMWK)結(jié)合為復(fù)合體［17］。Ⅻa因子和Ⅺ因子與高分子量激肽原(HMWK)成為黏著形式共同循環(huán)［18］，從而Ⅺ因子被轉(zhuǎn)化為Ⅺa因子參與固有的凝集瀑布反應(yīng)［19］。免疫學(xué)反應(yīng)中，組織蛋白多糖和肥大細(xì)胞肝素鈉可能擔(dān)當(dāng)了最初接觸因子(Hageman factor)活化的起始物表層的角色，這也許提示激肽的形成可能與炎癥期凝血酶的形成同時(shí)進(jìn)行。因?yàn)榉腔罨难獫{組織激肽釋放酶可被凝血?jiǎng)┙佑|因子激活［12］。

2 KKS在心腦血管疾病發(fā)展中的作用

通過(guò)轉(zhuǎn)基因方法活體內(nèi)持續(xù)提供激肽釋放酶后，組織激肽釋放酶-激肽顯示其具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)的作用，在高血壓、糖尿病中具有抑制氧化應(yīng)激的作用［20-21］。而激肽釋放酶基因遞送及蛋白輸注等方法無(wú)需控制血壓即可改善心臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)功能［22］。此外TK的超表達(dá)可以減弱高血壓、糖尿病及腎臟病引起的靶器官損害［23］。

2.1 KKS與高血壓病

高血壓是心血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致冠心病、充血性心力衰竭、外周血管疾病及腎臟病等［24］。有充分證據(jù)表明，KKS在高血壓的發(fā)病機(jī)制中所起的作用［25］。緩激肽在血壓調(diào)控中具有舒張血管、減少外周血管阻力以及腎臟的排鈉等作用［26-27］。緩激肽注射入腎動(dòng)脈即可通過(guò)增加腎臟血流起到利尿和尿鈉排泄作用［28］。緩激肽的這些作用可促進(jìn)PG在腎循環(huán)中的釋放［29］，KKS在高血壓方面的作用已被Sharma等［30-31］闡明。高血壓病患者及大鼠的尿激肽釋放酶分泌明顯減少，說(shuō)明高血壓時(shí)激肽釋放酶分泌的減少是由激肽缺陷造成的。在一般高血壓和惡性高血壓的發(fā)病過(guò)程中都有激肽原及激肽增強(qiáng)因子的減少［32-34］?？梢哉f(shuō)KKS在高血壓的病理生理過(guò)程中至關(guān)重要。緩激肽可以作用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，由于這種與RAS系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)，腎臟KKS可以排泄體內(nèi)多余的鈉，腎臟KKS受抑制則可導(dǎo)致鈉潴留及高血壓的發(fā)生［35-36］。因此，腎臟激肽釋放酶樣物質(zhì)的活化有助于經(jīng)腎臟排泄多余的鈉，這也許有助于高血壓病的治療。同時(shí)Sharma等也已證明，轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)量表達(dá)腎組織激肽釋放酶可導(dǎo)致低血壓，且導(dǎo)入組織激肽釋放酶的抑制劑——抑肽酶可以糾正過(guò)量表達(dá)腎組織激肽釋放酶的轉(zhuǎn)基因的低血壓小鼠的血壓［37］。ACEI可作用于自發(fā)性高血壓大鼠使其血壓下降，而抑肽酶可抑制這種作用［38］。人們已計(jì)劃將組織激肽釋放酶基因遞送至各種高血壓模型如單純高血壓、心源性高血壓、腎性及腎血管性高血壓等［39］。這項(xiàng)研究表明了激肽釋放酶基因治療心血管疾病及腎臟疾病的前景。ACEI目前被廣泛用于高血壓病的治療，而ACEI通過(guò)KKS也在降壓作用之外發(fā)揮著其他心臟保護(hù)作用，其降壓機(jī)制包括抑制激肽分解以及阻斷血管緊張素Ⅱ的合成等［40-42］。而ACEI通過(guò)KKS，也在降壓作用之外發(fā)揮著其他心臟保護(hù)作用。

2.2 KKS與心肌缺血

盡管已證實(shí)，局部和循環(huán)中的緩激肽可增加冠脈血流、改善心肌代謝，但激肽的心臟抗缺血方面作用尚未得到重視。眾所周知，ACEI具有限制心室擴(kuò)張、延緩臨床癥狀進(jìn)展以及降低死亡率的作用。這種獲益是由于AngⅡ減少，使負(fù)荷降低所致［43］。另外，ACEI可通過(guò)防止激肽被酶解來(lái)發(fā)揮心臟保護(hù)作用［44］。此概念衍生出了諸多研究，證明了心臟局部存在KKS［7-8，45］。激肽與內(nèi)皮的 B2受體結(jié)合釋放 NO 及PG12，發(fā)揮血管舒張作用、抗缺血、抗增殖，并為心肌存儲(chǔ)富于能量的磷酸鹽和糖原［46］。激肽通過(guò)對(duì)抗AngⅡ?qū)е碌难苁湛s來(lái)保持心血管系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)［47］。間接證據(jù)同樣證實(shí)，KKS的抑制可導(dǎo)致心力衰竭。事實(shí)上，心衰患者的心臟微血管的激肽及NO生成減少［48］。有實(shí)驗(yàn)［49］證實(shí)，在狗模型中，通過(guò)使用特異性的B2受體抑制劑艾替班特Hoe140來(lái)選擇性阻斷其B2受體，可減少冠脈血流并增加左室末壓最終導(dǎo)致充血性心力衰竭的發(fā)生。因此通過(guò)抑制心臟KKS可促進(jìn)心衰的發(fā)展。另外，在心臟缺血缺氧時(shí)激肽持續(xù)釋放［50-51］;在缺血預(yù)適應(yīng)及灌注方面發(fā)揮心臟保護(hù)作用［52-53］;在狗冠脈內(nèi)輸注緩激肽可顯著減少嚴(yán)重缺血誘發(fā)的心律失常的發(fā)生［50］。已進(jìn)行的大鼠、狗及人的研究證實(shí)，激肽在缺血及心梗時(shí)釋放，提示激肽可能在心梗時(shí)發(fā)揮心臟保護(hù)作用［54-57］。局部激肽釋放增多可通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生NO及PGI2來(lái)發(fā)揮心臟保護(hù)效應(yīng)［58］。一項(xiàng)活體同代孿生野生型及TK基因缺陷型大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在缺血再灌注損傷、缺血預(yù)處理及ACEI預(yù)處理情況下，可證明TK在心肌缺血中充當(dāng)了保護(hù)角色。缺血再灌注誘發(fā)的梗死面積相似;而缺血預(yù)處理情況下野生型大鼠的梗死面積減少了65%，TK基因缺乏型的大鼠減少40%;雷米普利處理也可使野生型大鼠的梗死面積減小29%，而這種作用在TK缺陷型的大鼠中則被完全抑制。若對(duì)野生型大鼠再次預(yù)處理，構(gòu)造激肽B2受體缺陷的模型，再次置于大鼠上述條件中，發(fā)現(xiàn)其在缺血預(yù)處理情況下與野生型大鼠別無(wú)二致。而若再抑制B2受體缺陷大鼠的B1受體，則在缺血預(yù)處理及雷米普利處理下，心臟保護(hù)作用也會(huì)被抑制。在B2受體缺陷時(shí)，B1受體基因表達(dá)水平上調(diào)。無(wú)論是野生型還是TK缺陷型大鼠，在缺血再灌注損傷、缺血預(yù)處理及ACEI預(yù)處理情況下，B1、B2受體的mRNA折疊增加。因此，TK及B2受體在心臟保護(hù)作用中扮演了核心角色［59］。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，緩激肽可增加冠脈結(jié)扎大鼠的存活時(shí)間，緩激肽的這種效應(yīng)與特殊的B2受體拮抗劑預(yù)處理的效果相當(dāng)［60-61］?？傊?，研究結(jié)果支持了KKS是缺血情況下的重要中介的這一假設(shè)。但是KKS在分子生物及基因圖譜方面的大量研究還有待探索，以尋求心血管病治療的新思路。既往的研究有確切的證據(jù)證明，TK可通過(guò)升高循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)數(shù)目，提升內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化、遷移、小管生成能力，以及通過(guò)激肽B2受體依賴的蛋白激酶信號(hào)通路(糖原-蛋白激酶合酶3β-激酶途徑)，來(lái)促進(jìn)心梗后血管新生。因此，通過(guò)TK增加循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及效能可能是改善缺血組織血管新生的新策略。通過(guò)基因遞送方法，使重組人血漿激肽釋放酶在大鼠心臟表達(dá)，可顯著改善缺血處理后的心肌收縮力，并可縮小梗死面積。與對(duì)照組比較，TK通過(guò)增加CD34+Flk-1+內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)梗死周圍區(qū)域毛細(xì)血管和小動(dòng)脈的生長(zhǎng)，使死亡率降低、左室功能改善［62］。在心血管病患者中，循環(huán)中的血管新生祖細(xì)胞(CPCs)的遷移能力下降與血管生成受阻密切相關(guān)。既往的研究顯示了KKS在血管生成方面的重要作用。我們現(xiàn)在證實(shí)激肽B2受體可以在缺血部位招募循環(huán)血管新生祖細(xì)胞(CPCs)并促進(jìn)血管新生。在健康個(gè)體，B2受體大量表達(dá)，使來(lái)源于血單核細(xì)胞的CD34+、CD133+的循環(huán)血管新生祖細(xì)胞發(fā)育為內(nèi)皮祖細(xì)胞。而B(niǎo)1受體卻鮮有表達(dá)。在遷移實(shí)驗(yàn)中，緩激肽BK在CD34+、CD133+的循環(huán)血管新生祖細(xì)胞(CPCs)中扮演了重要的化學(xué)吸引物的角色。B2受體/肌酸肌醇3-激酶/內(nèi)皮一氧化氮合酶中介(B2R/phosphoinos-itide 3-kinase/eNOS-mediated)是這種趨化作用的介導(dǎo)物。心血管疾病患者的CPCs顯示了低B2受體水平且向緩激肽的遷移能力減弱。緩激肽誘發(fā)的遷移顯示了一種新穎的調(diào)節(jié)血管新生祖細(xì)胞歸巢的機(jī)制。心血管病患者祖細(xì)胞的緩激肽敏感性降低可能會(huì)使缺血情況下的血管新生受阻。因此，心血管病患者中B2受體信號(hào)發(fā)放的異?？赡軙?huì)導(dǎo)致缺血部位促血管新生祖細(xì)胞招募的缺乏，從而血流恢復(fù)緩慢［63］。

2.3 KKS與左室肥厚

左室肥厚是高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。緩激肽可抑制主動(dòng)脈結(jié)扎的高血壓大鼠模型左室肥厚的進(jìn)展［64］。緩激肽的這種抗肥厚作用可被B2受體拮抗劑及NO合成酶抑制劑所抵消。因此，緩激肽通過(guò)釋放NO在主動(dòng)脈縮窄誘發(fā)高血壓模型中扮演了防止心臟進(jìn)展為左室肥厚的角色。就這點(diǎn)而言，缺乏心臟KKS可導(dǎo)致自發(fā)性高血壓大鼠糖尿病及左室肥厚的發(fā)生［8-9，65］。因此，心臟組織激肽釋放酶及心臟激肽原的減少可導(dǎo)致心臟緩激肽減少。故而心臟KKS的抑制可導(dǎo)致高血壓及心臟左室肥厚者的心肌功能失調(diào)。KKS在心衰、心肌缺血及心梗方面的作用及潛力值得期待。有研究表明，血壓下降及應(yīng)用卡托普利逆轉(zhuǎn)左室肥厚可提高腎臟組織激肽釋放酶的活性［66］。這可能支持組織激肽釋放酶可作為心臟保護(hù)中介的這一觀點(diǎn)。且激肽對(duì)防止心肌缺血有調(diào)節(jié)功效［67］。Maestri等研究證實(shí)，敲除激肽B2受體的大鼠會(huì)發(fā)生心臟肥厚及微血管缺乏［68］。

2.4 KKS與心臟炎癥

激肽調(diào)節(jié)通過(guò)B1和B2兩個(gè)受體發(fā)揮作用。人們?cè)桨l(fā)認(rèn)識(shí)到KKS與心臟疾病的炎癥進(jìn)程息息相關(guān)。已有證據(jù)證實(shí)，B2受體在心肌疾病中發(fā)揮抗纖維化、抗凋亡、抗炎的作用。而與此同時(shí)，B1受體則促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生，刺激免疫細(xì)胞的遷移。因此，B1受體在心梗早期有一定負(fù)面作用，免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈反應(yīng)會(huì)促進(jìn)炎癥發(fā)展并放大梗死面積。在心肌疾病中B1受體也有著促炎、促纖維化、致心肌功能失調(diào)等負(fù)面作用。但同時(shí)，B1受體也發(fā)放信號(hào)激活A(yù)CEI及AT1拮抗劑來(lái)發(fā)揮正面效應(yīng)［69］。

2.5 KKS與腦血管疾病

導(dǎo)入激肽釋放酶基因的大鼠在給予高鹽飲食后其卒中誘發(fā)的死亡率、高血壓、大動(dòng)脈肥厚減少，提示TK具有避免中風(fēng)發(fā)生的作用［70］。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TK具有減小腦梗死范圍、抑制細(xì)胞凋亡作用［71］。一項(xiàng)關(guān)于高血壓大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，腦皮質(zhì)梗死后24 h，激肽釋放酶可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移、分化［72］。

3 小 結(jié)

既往的證據(jù)表明，KKS在心腦血管系統(tǒng)的多種病理生理進(jìn)程中如高血壓、心力衰竭、左室肥厚、心肌缺血、心肌病、腦卒中等扮演了重要的角色。值得期待的是，我們可以通過(guò)上流調(diào)節(jié)B1或B2受體來(lái)改變病理結(jié)局。另一方面，在高血壓、心力衰竭、缺血及左室肥厚等病理情況下，KKS的活動(dòng)是相對(duì)不足的。這可能是由于遺傳相關(guān)的KKS異常及緩激肽受體下調(diào)所致。故這些疾病可通過(guò)使用特殊的緩激肽受體激動(dòng)劑及激肽釋放酶治療。而我們所熟知的ACEI可通過(guò)調(diào)節(jié)KKS來(lái)發(fā)揮心臟保護(hù)作用。另外，組織激肽釋放酶TK可通過(guò)提升內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能發(fā)揮促血管新生作用。這些都為心血管疾病的治療提供了思路。我們將進(jìn)一步在臨床觀察TK水平與患者預(yù)后的相關(guān)性，了解KKS在心血管系統(tǒng)的重要作用。

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