王喜文 林海波 曾小情

深圳市寶安區(qū)婦幼保健院，廣東深圳 518133

有資料顯示，平均每1000 名新生兒中就有1 名患有先天性耳聾，其中50%～70%可能與遺傳因素相關(guān)，而70%的遺傳性耳聾表現(xiàn)為非綜合征性耳聾[1]。GJB2 基因235delC 在我國(guó)非綜合征性耳聾患者較為普遍，但目前兩者相關(guān)性大小尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，因此本研究擬對(duì)我國(guó)人群GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關(guān)性進(jìn)行meta分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用檢索詞組合：（GJB2 OR connexin）AND 235delC AND（NSHL OR“non-syndromic hearing loss”）對(duì)Pubmed、Embase、ScienceDirect、Cochrane 圖書(shū)館等英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。采用檢索詞組合：“GJB2”“間隙連接蛋白”“235delC”和“非綜合征性耳聾”對(duì)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）研究設(shè)計(jì)為GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關(guān)性的病例對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象為中國(guó)人群；（3）能夠分別獲得非綜合征性耳聾病例組和對(duì)照組兩組人群中235delC 突變?nèi)藬?shù)和235delC未突變?nèi)藬?shù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

由2 名作者各自獨(dú)立對(duì)符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)且最終被納入meta 分析的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估和提取數(shù)據(jù)，提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者，出版年份、病例組和對(duì)照組兩組人群中235delC突變?nèi)藬?shù)和235delC 未突變?nèi)藬?shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用固定效應(yīng)模型計(jì)算GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾的合并相對(duì)危險(xiǎn)度OR，并計(jì)算95%可信區(qū)間。采用x2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，異質(zhì)性的大小通過(guò)計(jì)算I2進(jìn)行評(píng)估。采用Begg 漏斗圖和Egger's 線(xiàn)性回歸檢測(cè)發(fā)表偏倚。所有的統(tǒng)計(jì)分析均在Stata11.0 上完成，并均以P ＜0.05 作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入meta分析研究的主要數(shù)據(jù)

基于檢索策略和納入標(biāo)準(zhǔn)，最終有22 篇研究（英文11篇，中文11篇） 進(jìn)入meta分析[2-23]，包括NSHL病例組7200例，對(duì)照組3113 例。納入meta 分析研究的主要數(shù)據(jù)參見(jiàn)表1。

表1 納入meta分析各研究的主要數(shù)據(jù)

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)

納入meta 分析的全部研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：x2=27.95，P=0.142，表明各研究間異質(zhì)性較小。

2.3 計(jì)算合并效應(yīng)量

由于各研究間異質(zhì)性較小，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合成。合并效應(yīng)量：OR=11.375（95%可信區(qū)間為：8.497 ～15.227），Z=16.34，P=0.00。

2.4 出版偏倚分析

Begg 漏斗圖基本呈對(duì)稱(chēng)形狀，無(wú)明顯偏性，Z=0.70，P=0.481。Egger 線(xiàn)性回歸檢驗(yàn)中回歸系數(shù)bias 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量t=1.75，P=0.096。兩種檢驗(yàn)方法均表明各研究間無(wú)明顯出版偏倚。

2.5 敏感性分析

敏感性分析過(guò)程中，無(wú)論每次刪除哪一個(gè)研究，235delC與非綜合征性耳聾相關(guān)性合并效應(yīng)量M-H 合并OR 均沒(méi)有出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性地偏移，表明該meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

迄今為止，非綜合征性耳聾患GJB2 基因中有超過(guò)100種突變被報(bào)道，GJB2 基因突變?cè)诓煌N族間呈現(xiàn)出明顯的多樣性。不同種族的優(yōu)勢(shì)等位基因有所不同，比如，高加索人種中35delG 突變較為普遍[24]，德系猶太人中167delT 較為多見(jiàn)[25]，而在亞州人群中則以235delC 突變較為多見(jiàn)[26]。在我國(guó)235delC 突變也被證實(shí)為最常見(jiàn)的GJB2 突變形式[27]。但有關(guān)GJB2 基因235delC 突變?cè)谖覈?guó)人群非綜合征性耳聾中的出現(xiàn)頻率及致病風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道不一，為了對(duì)兩者的相關(guān)性進(jìn)行相對(duì)準(zhǔn)確而全面的評(píng)估，我們收集目前已發(fā)表的相關(guān)研究，開(kāi)展了國(guó)人GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關(guān)性的meta 分析。

Meta 分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性較小，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。各研究間出版偏倚不明顯，表明研究結(jié)果較為可靠。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)量影響較大的異常值，表明該meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。合并后的OR 值為11.375，P=0.00，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為GJB2基因235delC 突變引起非綜合征性耳聾的風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照的11.375 倍，是我國(guó)非綜合征性耳聾患者的重要危險(xiǎn)因素，在新生兒聽(tīng)力篩查中應(yīng)重視該基因突變的檢測(cè)，以期較早發(fā)現(xiàn)該危險(xiǎn)因素，從而為我國(guó)非綜合征性耳聾的預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

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