鮑玉成 綜述，王 勇，張文龍 審校 (天津市海河醫(yī)院，天津 300000)

脊柱結(jié)核是一種繼發(fā)性病變，約90%繼發(fā)于肺結(jié)核[1]，鄰近臟器的病灶也可以直接擴(kuò)散到脊柱。Keith H等研究表明，脊柱結(jié)核也可通過(guò)靜脈或淋巴傳播導(dǎo)致發(fā)病[2]。脊柱結(jié)核占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的75%，每年約有(3～5)萬(wàn)脊柱結(jié)核患者，其中頸椎占3.1%，胸椎占31.5%，腰椎占45.7%，胸腰段占10.6%，腰骶段占9%[3]。伴隨著人類免疫系統(tǒng)缺陷病毒感染/艾滋病(HIV/AIDS)的流行、糖尿患者的增加全球結(jié)核病發(fā)病率，其中脊柱結(jié)核呈明顯回升趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)病例約800萬(wàn)例，中國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一[4－7]，臨床發(fā)現(xiàn)脊柱結(jié)核會(huì)引起患者截癱、脊柱后凸畸形等嚴(yán)重后遺癥，是導(dǎo)致非損傷性截癱最重要的原因之一[8]，因此脊柱結(jié)核是脊柱外科研究的重點(diǎn)內(nèi)容。本文從單純應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療早期脊柱結(jié)核、外科病灶清除術(shù)、自體骨植骨融合以及組織工程人工骨在骨結(jié)核治療中的應(yīng)用進(jìn)行了簡(jiǎn)要的綜述。

1 內(nèi)科藥物治療脊柱結(jié)核

骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”，藥物治療貫穿整個(gè)過(guò)程，常用標(biāo)準(zhǔn)化療方案3HRSE(Z)/6－15HRE(Z)，即H、R、S、E(Z)聯(lián)用3 個(gè)月后停用S，其他三藥繼續(xù)治療6～15個(gè)月，脊柱結(jié)核一般療程為18個(gè)月。短程化療方案分為連續(xù)組和間歇組。連續(xù)組療程:9個(gè)月4SHRE/5HRE。間歇組療程:9 個(gè)月 4SHRE/5H3R3E3[9－10]。施建黨等[1]對(duì)36例督導(dǎo)下單純應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療脊柱結(jié)核患者采用聯(lián)合用藥(3HRZS/1～15 HRZ)，療程4～18個(gè)月。結(jié)果表明脊柱結(jié)核采用督導(dǎo)下單純抗結(jié)核藥物治療可以取得良好的療效。但臨床表明單純抗結(jié)核藥物治療脊柱結(jié)核僅適用于①病史少于6個(gè)月的早期初治病例;②全身及局部癥狀輕，腰背僵為主要癥狀;③未出現(xiàn)竇道、明顯的膿腫、較大的死骨以及空洞;④脊柱穩(wěn)定性好、骨缺損較小、后凸畸形＜20°;⑤無(wú)神經(jīng)功能障礙。

單純抗結(jié)核藥物治療嚴(yán)重的脊柱結(jié)核需服大量的抗結(jié)核藥物以保證病灶部位的藥物有效濃度，易造成肝腎損傷。部分病例用藥時(shí)間延長(zhǎng)，不良反應(yīng)相應(yīng)增多，這可能導(dǎo)致化療終止，嚴(yán)重的可危及患者生命而且難以根治病灶，應(yīng)聯(lián)合手術(shù)治療才能達(dá)到較好的預(yù)后效果[11－12]。

2 外科治療脊柱結(jié)核

傳統(tǒng)脊柱結(jié)核骨缺損手術(shù)方案多采用局部病灶清除術(shù)，自體骨植骨融合，但術(shù)后需臥床3～6個(gè)月，易出現(xiàn)肺部、泌尿系統(tǒng)感染。我國(guó)脊柱結(jié)核病灶清除術(shù)是上世紀(jì)50年代成功開(kāi)展起來(lái)的，手術(shù)的主要目的是對(duì)壞死、無(wú)血運(yùn)或不可逆的病變組織進(jìn)行清除，使脊髓的壓迫解除，阻止后凸畸形發(fā)展及對(duì)此進(jìn)行矯正，利用植骨使脊柱的穩(wěn)定性得到重建。手術(shù)方式根據(jù)手術(shù)目的不同也有相應(yīng)的調(diào)整，依據(jù)患者的不同情況制訂有針對(duì)性的手術(shù)方案[13]，最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)在結(jié)核桿菌發(fā)生感染的早期，患者盜汗、發(fā)熱、疼痛等結(jié)核中毒的癥狀得到控制，全身無(wú)其他活動(dòng)性結(jié)核病灶。臨床研究顯示決定脊柱結(jié)核遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是脊柱穩(wěn)定性的重建與維護(hù)，脊柱結(jié)核在術(shù)后因嚴(yán)重破壞的脊柱穩(wěn)定性，導(dǎo)致植骨塊下沉、易吸收、滑脫，假關(guān)節(jié)發(fā)生率均呈較高水平，同時(shí)還是脊柱結(jié)核復(fù)發(fā)的主要原因[14－16]。

在脊柱結(jié)核的手術(shù)治療中，取患者自體骨進(jìn)行植骨融合的方法已在臨床上廣泛應(yīng)用并取得較好的效果。但是自體骨植骨因其來(lái)源有限，且取自體骨會(huì)帶來(lái)手術(shù)出血增多、供骨區(qū)長(zhǎng)時(shí)間疼痛、感覺(jué)異常等并發(fā)癥，并增加感染機(jī)會(huì)，給患者帶來(lái)痛苦。因此為了減少手術(shù)時(shí)間和創(chuàng)傷，避免供骨區(qū)并發(fā)癥，尤其當(dāng)患者植骨需求量大而自體骨量不足時(shí)，就需要考慮人工骨的補(bǔ)充植骨途徑。

3 組織工程人工骨在脊柱結(jié)核中的研究與應(yīng)用

在結(jié)核病灶內(nèi)放置內(nèi)固定物曾一直被視為禁忌，認(rèn)為會(huì)有細(xì)菌粘附在固定物表面上從而增加感染率和復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。Kee－Yong Ha等通過(guò)臨床對(duì)比研究后認(rèn)為結(jié)核桿菌在內(nèi)固定表面形成的菌落數(shù)少，抵抗化療藥物力弱，也不影響結(jié)核桿菌對(duì)化療藥物的敏感性。Klockmer報(bào)道了用病灶清除加椎體間植骨治療脊柱結(jié)核可達(dá)到滿意的治療效果[17－20]。

上個(gè)世紀(jì)80年代美國(guó)科學(xué)家Langer與Vacanti提出了“組織工程”這一再生醫(yī)學(xué)概念，它是研究和開(kāi)發(fā)具有修復(fù)和改善損傷組織功能的生物替代物的一門科學(xué)，其原理和方法是先在體外將細(xì)胞種植于具有良好生物相容性、可被人體吸收的生物材料上形成細(xì)胞生物材料復(fù)合支架，并將該支架植入機(jī)體組織、器官病損部位，以達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能目的。在修復(fù)、改善、替代人體組織或功能的生物裝置的生命科學(xué)工程技術(shù)[21－22]。尤其是利用納米材料、生物可降解高分子材料、包載結(jié)核藥物制備具有緩釋作用與自然骨結(jié)構(gòu)、組分及功能均相似的仿生型骨支架成為骨組織工程中的研究熱點(diǎn)[23]。

3.1 納米羥基磷灰石復(fù)合人工骨:羥基磷灰石(HA)因其組成成分，結(jié)構(gòu)性質(zhì)與人骨組織中的無(wú)機(jī)質(zhì)近似，以及良好的生物學(xué)特性(生物相容性，骨引導(dǎo)作用，可與自然骨鍵合)而成為極其活躍的研究領(lǐng)域。劉越等制備了納米羥基磷灰石/明膠/纖維蛋白膠/rhBMP－2三維多孔隙仿生型支架，電鏡觀察支架內(nèi)部細(xì)胞在材料表面均勻黏附，生長(zhǎng)狀態(tài)良好，并有基質(zhì)分泌[24]。rhBMP－2從支架內(nèi)部緩慢釋放達(dá)40d。支架顯示與自然骨相似的三維孔隙性結(jié)構(gòu)及組分，同時(shí)緩釋rhBMP－2，促進(jìn)BMSCs黏附、增殖及成骨分化的能力。王群波等將納米羥基磷灰石聚酰胺66(n－HA/PA66)復(fù)合人工椎體用于治療胸腰椎椎體腫瘤，對(duì)14例胸腰椎腫瘤患者行胸腰椎前路椎體切除、復(fù)合人工椎體植入、前路釘板內(nèi)固定術(shù)[25]。術(shù)后隨訪3～18個(gè)月，平均10個(gè)月，復(fù)合人工椎體植骨融合率85.7%，無(wú)內(nèi)固定松動(dòng)及螺釘斷裂，療效滿意。王曉林等利用羥基磷灰石生物微晶玻璃治療12例脊柱結(jié)核，其中1例因?qū)?cè)膿腫及病灶清除不徹底，術(shù)后一個(gè)月竇道形成，再次手術(shù)時(shí)，見(jiàn)人工骨表面大部分被軟組織覆蓋，骨與人工骨塊接觸緊密，取出人工骨塊用酒精浸泡30分鐘，病灶清除完畢后，再次將其植人，術(shù)后創(chuàng)口 I期愈合，觀察隨訪6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)[26]。HA復(fù)合人工骨具有良好的生物相容性、植入融合率高、牢固可靠、使用方便、長(zhǎng)度可按需截取、費(fèi)用低廉是理想的骨移植替代材料。

3.2 醫(yī)用硫酸鈣(Osteoset)人工骨:醫(yī)用硫酸鈣(Osteoset)于1996年6月通過(guò)美國(guó)食品與藥品委員會(huì)論證，臨床證明是安全有效的，Osteoset所產(chǎn)生的骨組織在質(zhì)量上與自體骨相似、生成骨組織的強(qiáng)度與自體骨填塞應(yīng)力強(qiáng)度無(wú)差異。張聞力等應(yīng)用醫(yī)用硫酸鈣(Osteoset)人工骨與自體骨混合植骨，對(duì)24例胸腰椎結(jié)核患者行一期前路病灶清除術(shù)、Osteoset人工骨加自體骨植骨并內(nèi)固定術(shù)觀察患者局部傷口情況，無(wú)不良反應(yīng)，脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況良好[27]。定期影像學(xué)檢查(脊柱x線片和CT掃描)，對(duì)植骨融合和后凸畸形矯正的情況進(jìn)行評(píng)定和分析。結(jié)果所有患者術(shù)后傷口均Ⅰ期愈合，未見(jiàn)不良全身反應(yīng)。隨訪6～24個(gè)月，平均15個(gè)月，影像學(xué)檢查顯示內(nèi)固定位置良好、無(wú)松動(dòng)、結(jié)核病灶均無(wú)復(fù)發(fā)，術(shù)后6個(gè)月24例患者植骨部位均獲骨性融合，具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和可降解性，無(wú)患者出現(xiàn)排斥、過(guò)敏和毒性反應(yīng)。李壇珠等用Osteoset人工骨加自體骨移植治療胸腰椎脊柱結(jié)核與自體骨移植的比較[28]。采用實(shí)驗(yàn)組20例，病灶徹底清除后帶妥布霉素的Osteoset人工骨加自體骨植骨內(nèi)固定;對(duì)照組20例，病灶徹底清除后單純自體骨植骨內(nèi)固定。實(shí)驗(yàn)評(píng)估:根據(jù)術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月患者脊柱X線正側(cè)位片及CT掃描對(duì)兩組患者的骨融合和畸形矯正情況進(jìn)行評(píng)定和分析。結(jié)果Osteoset人工骨加自體骨植骨術(shù)后3個(gè)月融合率為40%(8/20);術(shù)后6個(gè)月融合率為85%(17/20)，單純自體骨植骨術(shù)后3個(gè)月融合率為10%(2/20例)，術(shù)后6個(gè)月達(dá)55%(11/20)。術(shù)后1年兩組的融合率均為100%。結(jié)論:Osteoset人工骨在胸腰椎脊柱結(jié)核骨融合術(shù)中可以補(bǔ)充植骨量與單純使用自體骨植骨相比達(dá)到骨性愈合的時(shí)間較短，作為一種骨移植替代材料，醫(yī)用硫酸鈣(Osteo－set)人工骨在臨床上也得到了較多應(yīng)用。

3.2 藥物降解緩釋:孟丹等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察分析新型的、可注射殼聚糖微球/磷酸鈣骨水泥的生物相容性、生物降解性、成骨特性及其臨床可操作性。方法:12只新西蘭大白兔的股骨髁部鉆取直徑4 mm、深6 mm的洞造成骨缺損，每只大白兔左右兩側(cè)股骨分別注入實(shí)驗(yàn)材料殼聚糖微球/磷酸三鈣骨水泥和對(duì)照材料－α－磷酸三鈣骨水泥。掃描電鏡觀察骨－骨水泥界面的超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示殼聚糖微球/磷酸三鈣骨水泥第8周時(shí)有少量降解，第16周時(shí)降解吸收較多，殼聚糖微球降解后在骨水泥內(nèi)部原位形成了大小不等的孔隙。24周時(shí)材料大量降解，僅存少量大粒徑殼聚糖微球，降解同時(shí)有大量新骨生成。殼聚糖微球/磷酸三鈣骨水泥在骨組織內(nèi)具有良好的生物相容性和骨結(jié)合能力。在骨修復(fù)過(guò)程中，較對(duì)照材料α－TCP骨水泥降解速度快，并可引導(dǎo)新骨生成[29]。

孟曉林等對(duì)26例脊柱結(jié)核合并巨大冷膿腫，在施行病灶清除椎間植骨的同時(shí)植入以異煙肼、利福平與賦形劑明膠制成的緩釋藥膜，藥物釋放量穩(wěn)定，持續(xù)釋放維持時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后隨訪時(shí)間最長(zhǎng)5年2個(gè)月，效果良好，隨訪1年未發(fā)生復(fù)發(fā)[30]。脊柱結(jié)核合并巨大冷膿腫患者大多為多椎體受累，即使全身應(yīng)用抗結(jié)核藥，病灶區(qū)域也很難達(dá)到有效殺菌濃度，往往導(dǎo)致結(jié)核菌復(fù)燃，緩釋抗結(jié)核藥能在病灶區(qū)持續(xù)釋放，使病灶中的結(jié)核菌長(zhǎng)期處于高濃度抗結(jié)核藥物之中，有效殺滅殘留結(jié)核菌，從而達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)或根治目的。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著全球結(jié)核病的再次蔓延，人們對(duì)脊柱結(jié)核的關(guān)注也愈發(fā)重視起來(lái)。脊柱結(jié)核應(yīng)早期診斷治療，手術(shù)清除死骨應(yīng)以規(guī)范化治療為前提，充分考慮對(duì)脊柱穩(wěn)定性的重建。骨組織工程的研究隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等的發(fā)展，一定能夠發(fā)現(xiàn)伴隨新骨生長(zhǎng)不斷降解釋放藥物的人工骨材料和可大量增殖生長(zhǎng)的種子細(xì)胞。為骨結(jié)核造成的骨缺損提供一個(gè)結(jié)構(gòu)仿生、功能仿生、自我修復(fù)的新型骨從而替代自體骨移植，使患者解除痛苦，減少?gòu)?fù)發(fā)，早日康復(fù)。

[1]李 卓，劉曉燕，呂翠環(huán).脊柱結(jié)核外科治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合，2011，20(36):4727.

[2]Keith H，Bridwell，Ronald L，DeWald. 脊柱外科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2021－2024.

[3]張 慧，姜世聞.王黎霞.我國(guó)結(jié)核病防治工作形勢(shì)分析[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31(4):393.

[4]殷大奎副部長(zhǎng)在世界防治結(jié)核病日座談會(huì)上的講話[J].中國(guó)防癆雜志，2000，22(2):57.

[5]Clarke TR，Barrow G，Gilbert DT.A Possible Case of Spinal Tuberculosis in a HIV－ Positive Male[J].West Indian Med，2010，59(4):453.

[6]Marjorie P，Golden MD.Extrapulmonary Tuberculosis:An Overview[J].American Family Physician，2005，72(9):1761.

[7]胡朝暉，李康華，劉文和，等.胸腰椎結(jié)核的手術(shù)內(nèi)固定治療[J]. 中國(guó)矯形外科雜志，2006，6(10):12.

[8]Tuli SM，Mbbs Ms.General prlciples of osteoatricular tuberculosis[J].Clin ortho，2002，(398):11.

[9]周英杰，蓋美茹.骨關(guān)節(jié)結(jié)核化療進(jìn)展[J].中國(guó)矯形外科雜志，2000，7(2):184.

[10]吳啟秋.脊柱結(jié)核的化學(xué)治療[J].中國(guó)脊椎脊髓雜志，2004，14(12):766.

[11]施建黨，王自立，耿廣起.單純應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療早期脊柱結(jié)核的療效觀察[J].中國(guó)脊柱脊髓雜志，2011，21(10):798.

[12]秦世炳，董偉杰，徐雙錚.脊柱結(jié)核藥物治療回顧性分析[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31(20):1929.

[13]馬遠(yuǎn)征.進(jìn)一步提高脊柱結(jié)核的治療效果[J].中國(guó)脊柱脊髓雜志，2010，20(10):795.

[14]Philip Sell.Expert's comment concerning Grand Rounds case entitled''Posterior listhesis of a lumbar vertebra in spinal tuberculosis''[J].Eur Spine，2011，20(1):6.

[15]劉 剛，楊 勇.脊柱結(jié)核治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，12:102.

[16]張 超，劉家礦，余 鵬.脊柱結(jié)核的外科治療進(jìn)展分析[J].中國(guó)中醫(yī)藥咨訊.2011，3(13):47.

[17]Sumant S.Comment on Oguz et al:A new classificationand guide for surgical treatment of spinal tuberculosis[J].International Orthopaedics，2010，34(4):613.

[18]Klockner C，Valencia R.Sagittal aligment after anterior debridement andfusion with or w ithout sddit ional postedrior instrumentat ion in the treatmentof pyogenic and tuberculous spondylodiscitis[J].Spine，2003，28(10):1036.

[19]Gristina AG，Naylor PT，Web LX.Mechanisms in musculoskeletal sepsis:the race for the surface[J].Orthop North Am，1991，22(3):363.

[20]Ha KY，Chung YG，Ryoo ST，et al.Adherenceand biofilm foumation of staphylococcus epidermidis and mycobacterium tuberculosis on various spinal implants[J].Spine，2005，30(1):38.

[21]Lutz J F，J ahed N，Matyjaszewski K.J.Polym Sci，PartA:Polym Chem，2004，42:1939.

[22]Langer R，Vacanti JP.Tissue engineering[J].Science，1993，260(5110):920.

[23]Ma PX.Biomimetic materials for tissue engineering[J].Adv Drug Deliv Rev，2008，60(2):184.

[24]劉 越.具有緩釋rhBMP－2作用的仿生骨支架的構(gòu)建及其體外生物活性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)矯形外科雜志，2011，19(20):1726.

[25]王群波.應(yīng)用納米輕基磷灰石/聚酞胺66復(fù)合人工椎體治療脊椎結(jié)核[J]. 四川醫(yī)學(xué)，2006，27(4):391.

[26]王曉林，駱世軍.羥基磷灰石生物微晶玻璃在骨關(guān)節(jié)結(jié)核骨缺損的應(yīng)用[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，1999，2(3):102.

[27]張聞力，劉 浩，李壇珠.醫(yī)用硫酸鈣人工骨在脊柱結(jié)核手術(shù)中的應(yīng)用[J].中國(guó)矯形外科雜志，2007，15(9):652.

[28]李壇珠，劉 浩，張聞力，等.Osteoset人工骨加自體骨移植治療胸腰椎脊柱結(jié)核與自體骨移植的比較[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(1):85.

[29]孟 丹，謝秋菲.新型殼聚糖微球/磷酸鈣骨水泥的動(dòng)物體內(nèi)植入研究[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，141(11):80.

[30]孟曉林，時(shí)和同.緩釋抗結(jié)核藥佐治脊柱結(jié)核合并巨大冷膿腫[J].Bengbu Med Coll，2001，26(2):148.