姜嚴(yán)明 綜述 黃一飛 審校

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

盡管屈光手術(shù)后角膜擴(kuò)張甚少發(fā)生，但這種極為嚴(yán)重的并發(fā)癥通常出現(xiàn)在很順利的準(zhǔn)分子角膜屈光手術(shù)后[1-3]。Lasik屈光術(shù)后角膜擴(kuò)張的發(fā)病率為0.004%-0.6%[3]，可以發(fā)生在術(shù)后的數(shù)月甚至數(shù)年[1-2,4]。為避免最終不得不進(jìn)行角膜移植的結(jié)局，本文綜述了近年來保守治療屈光術(shù)后角膜擴(kuò)張的新進(jìn)展。

1 個性化角膜接觸鏡治療

屈光術(shù)后的角膜擴(kuò)張，根據(jù)對視力的影響分為中度到重度，其進(jìn)展的程度往往是不可預(yù)測的。中度角膜擴(kuò)張的患者，有些可以通過框架眼鏡得到較好的矯正視力[1,4]。而對于大多數(shù)患者而言，會進(jìn)展為較為嚴(yán)重的，并且戴鏡矯正效果不佳的不規(guī)則散光。硬性透氣性角膜接觸鏡，因為塑形性良好，對這種由于角膜擴(kuò)張導(dǎo)致的不規(guī)則散光從而造成的視力下降有較好的適應(yīng)證。它在擴(kuò)張的角膜表面形成一個球形的屈光表面，使接觸鏡的后表面和不規(guī)則的角膜前表面之間形成了一個相對規(guī)則的光學(xué)面[4]。約有80%的角膜擴(kuò)張可以僅通過硬性透氧性角膜接觸鏡(rigid gas permeable contact lens，RGP)，就能進(jìn)行成功而有效的治療。RGP的各項參數(shù)需根據(jù)患者角膜的情況做個性化的設(shè)計，以使其發(fā)揮最大功效。不能耐受RGP治療的患者往往有矯正視力不佳、不適感、異物感等主訴，而客觀上角膜擴(kuò)張的程度有時也會超出RGP可矯治的范圍。對不能耐受硬性透氣性角膜接觸鏡的患者，可以聯(lián)合使用軟性角膜接觸鏡、軟硬混合接觸鏡及鞏膜接觸鏡[4]。新型的波前像差引導(dǎo)的軟性接觸鏡，已用于圓錐角膜和術(shù)后角膜擴(kuò)張的患者。Marsack[5]等進(jìn)行的兩項研究顯示，佩戴普通的角膜接觸鏡與硬性透氣性角膜接觸鏡相比，在視覺靈敏度、視覺對比度上無統(tǒng)計學(xué)差異，而且普通角膜接觸鏡還可降低佩戴眼的低階及高階的像差。軟硬混合鏡片(如SynergEyes，Synerg Eyes Inc.，Carlsbad，California，USA)的中央光學(xué)區(qū)域是一小片RGP硬鏡，外圍則是硅水凝膠的軟鏡材料，這樣結(jié)合了軟鏡的舒適性和硬鏡的光學(xué)穩(wěn)定性，解決了散光患者以前佩戴軟性隱形眼鏡時視覺質(zhì)量不穩(wěn)定、非垂直角度鏡片角度偏移等問題。與RGP聯(lián)合使用的軟性硅水凝膠角膜接觸鏡位于RGP與角膜之間，可以提升患者的舒適感，它可以用于初戴RGP時的適應(yīng)階段，或用于長期佩戴治療[4]。鞏膜接觸鏡是角膜擴(kuò)張進(jìn)展到一定程度后，一般的角膜接觸鏡已無法控制時可采取的辦法之一[6]。

2 角膜基質(zhì)環(huán)的應(yīng)用

角膜基質(zhì)環(huán)，全球主要有兩種產(chǎn)品，一種是由美國研制的Intacs角膜基質(zhì)環(huán)，另一種是由巴西研制的Kera-Ring角膜基質(zhì)環(huán)。兩種基質(zhì)環(huán)均為高分子PHAMA材料，其中，美國Intacs產(chǎn)品通過了美國FDA的認(rèn)證和歐洲CE的認(rèn)證，巴西的Kera-Ring產(chǎn)品也通過了歐洲的CE認(rèn)證，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，均可以提高角膜擴(kuò)張患者的視力[3-4,7-9]。主要利用的是弧長縮短效應(yīng)，植入于角膜基質(zhì)層，可以減少角膜曲率，減輕了角膜的不規(guī)則散光和中央角膜的陡峭，改善屈光狀態(tài)，加固角膜，從而限制圓錐角膜疾病的進(jìn)展[8]?；|(zhì)環(huán)的植入，是術(shù)者使用顯微角膜刀或飛秒激光，做一角膜深層基質(zhì)內(nèi)同中心軸的植床，植入的部位在角膜的旁中央?yún)^(qū)[7]。角膜平的程度與基質(zhì)環(huán)的厚度成正比，與基質(zhì)環(huán)的半徑成反比[3]。Kera-Rings基質(zhì)環(huán)在美國應(yīng)用很少[4,8]?；|(zhì)環(huán)可以對稱性或不對稱性地放置，具體取決于圓錐所造成的角膜散光陡峭軸的位置[3-4,7-8]。每個患者角膜擴(kuò)張的位置、形態(tài)都不同，所以角膜基質(zhì)環(huán)放置的對稱性、數(shù)量在每個手術(shù)中也會不同。Torquetti等做了近十年內(nèi)關(guān)于KeraRings植入6 000個患者的研究報告[8]指出，基質(zhì)環(huán)的選擇應(yīng)該以角膜厚度、角膜地形圖檢查得出的角膜散光和角膜擴(kuò)張區(qū)域的分布為依據(jù)，并未把屈光度考慮在內(nèi)。并建議，對稱性的角膜基質(zhì)環(huán)植入適用于對稱領(lǐng)結(jié)型的角膜擴(kuò)張或圓錐角膜，而非對稱的角膜基質(zhì)環(huán)適用于圓錐位于角膜周邊。值得注意的是，基質(zhì)環(huán)植入深度不要超過角膜厚度的50%。根據(jù)對Kera-Rings角膜基質(zhì)環(huán)長達(dá)5年的隨訪研究，得出此治療方法可以使角膜地形圖和視力相對穩(wěn)定，延緩了圓錐角膜的進(jìn)展，從而最終推遲了需要進(jìn)行角膜移植的時間[8]。Pinero等報道了角膜基質(zhì)環(huán)植入有效地治療了LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張產(chǎn)生的彗差和散光[3]。在隨后兩年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)該治療在減小了像差的同時提高了最佳矯正視力。這是第一例在角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)后，以眼前節(jié)像差儀的檢查結(jié)果做統(tǒng)計研究的病例報道。作者強(qiáng)調(diào)由于空氣與角膜之間界面折射率的巨大差異，強(qiáng)調(diào)需要重視這一因素對總屈光力的影響。在角膜擴(kuò)張的患眼，角膜表面的像差是造成視覺質(zhì)量下降的最主要原因。而Intacs和KeraRings角膜基質(zhì)環(huán)的植入都以盡可能使角膜恢復(fù)至最初的球形為目的。然而，在進(jìn)行這項手術(shù)后的12個月之后，往往發(fā)生屈光回退。Intacs角膜基質(zhì)環(huán)的植入，并不能阻止所有角膜擴(kuò)張的進(jìn)展，有作者得出結(jié)論，有著高度不規(guī)則的擴(kuò)張角膜和圓錐特別突出的角膜并不是角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)的適應(yīng)證，同時，基質(zhì)環(huán)植入也有難以耐受的疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。在相對小樣本量的對照研究中，顯示Intacs和Kera-Rings角膜基質(zhì)環(huán)的植入在改變角膜的像差上并無統(tǒng)計學(xué)差異。在行機(jī)械性制作角膜基質(zhì)環(huán)植床和以飛秒激光制作角膜基質(zhì)環(huán)植床的比較中，機(jī)械法制作者，術(shù)后高階像差較大。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，作者認(rèn)為在LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張的治療中，以飛秒激光制作角膜基質(zhì)環(huán)的植床是一個很好的選擇[3]。角膜基質(zhì)環(huán)近來做了很多改良，有了新的進(jìn)展。Intacs現(xiàn)在有內(nèi)徑為6 mm的基質(zhì)環(huán)，較之前的直徑變小，此基質(zhì)環(huán)的厚度為0.40~0.45 mm，可以用于角膜曲率在57.00 D以上的中度至重度角膜擴(kuò)張[9]。相比之前的160 °弧長的常規(guī)Kera-Rings角膜基質(zhì)環(huán)，有關(guān)于使用210 °弧長的新型角膜基質(zhì)環(huán)于80眼的報道。這種新型的Kera-Rings角膜基質(zhì)環(huán)在提高圓錐角膜患者的視力和減輕角膜陡峭方面，相比傳統(tǒng)型有其優(yōu)勢。新型角膜基質(zhì)環(huán)比傳統(tǒng)型能更好地減輕屈光手術(shù)后角膜擴(kuò)張的散光，使角膜變得更加平整、規(guī)則，并提高了植入單片基質(zhì)環(huán)的比率[10]。角膜基質(zhì)環(huán)使用的限制性在于患者對視覺質(zhì)量的不滿意、不適感和基質(zhì)環(huán)的脫出和移位。Mulet等人報道了角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)后細(xì)菌性角膜炎的發(fā)生。在此研究中，為149位患者的212眼進(jìn)行Intacs(63.2%)或Kera-Rings(36.8%)角膜基質(zhì)環(huán)的植入。用手動激光行56.1%的角膜隧道，飛秒激光行43.9%的角膜隧道。結(jié)果顯示，急性細(xì)菌性角膜炎的發(fā)病率為1.4%。使用不同方式制作角膜隧道組，以及植入不同角膜基質(zhì)環(huán)組之間比較，細(xì)菌性角膜炎的發(fā)生率并無統(tǒng)計學(xué)差異[11]。角膜基質(zhì)環(huán)植入后聯(lián)合使用RGP，造成嚴(yán)重的角膜中央?yún)^(qū)新生血管的病例也有報道[12]。隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，眼前節(jié)OCT等設(shè)備對角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)后，基質(zhì)環(huán)的確切位置，與角膜融合的情況等相關(guān)參數(shù)可以進(jìn)行詳細(xì)的檢測[13]，對預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥有非常重要的作用。

3 角膜交聯(lián)

角膜交聯(lián)首先由Wollensak等人報道，是以核黃素作為光敏劑，通過370 nm波長的紫外線A照射浸染了感光劑核黃素的角膜膠原纖維，誘導(dǎo)角膜膠原纖維發(fā)生交聯(lián)增強(qiáng)角膜硬度，增加膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度和抵抗角膜擴(kuò)張的能力。最新的動物實驗研究顯示，水溶性的細(xì)菌葉綠素衍生物等也可作為光敏劑，通過近紅外光的照射使角膜交聯(lián)[14]。其理論依據(jù)是角膜基質(zhì)的自然剛性在很大程度是基于膠原分子之間的共價鍵以及微纖維和纖維作用，因此，增加這種交聯(lián)的數(shù)目可以增強(qiáng)角膜的剛性，限制圓錐角膜的角膜膨出和角膜變形的進(jìn)行性發(fā)展。核黃素吸收UVA輻射，產(chǎn)生超氧自由基，啟動光化學(xué)過程，促進(jìn)這些新的交聯(lián)的形成[5,15-17]，角膜交聯(lián)主要增強(qiáng)的是角膜的前基質(zhì)層，也就是LASIK手術(shù)中被削弱的那一層[5]。在對屈光術(shù)后角膜擴(kuò)張的治療中，已被廣泛報道可以阻止圓錐角膜的進(jìn)展，實驗研究證實，交聯(lián)后的豬角膜強(qiáng)度增加了71.9%，人角膜的強(qiáng)度增加了328.9%。而Marcovich等在2012年對兔眼進(jìn)行的最新實驗研究，分別使用細(xì)菌葉綠素衍生物WST11和WST-D浸染兔角膜，之后再用近紅外光進(jìn)行照射，結(jié)果顯示可以使角膜交聯(lián)、增加了角膜的剛性，其中行WST-D浸染的角膜剛性更好，不良反應(yīng)也較前者少[14]。最近，Celik 等進(jìn)行的小樣本研究結(jié)果顯示，在對高度屈光不正眼進(jìn)行手術(shù)時，對其中一眼同時進(jìn)行了角膜交聯(lián)，而另一眼僅行Lasik手術(shù)，經(jīng)過1年隨訪，證實Lasik與角膜交聯(lián)同時進(jìn)行，可阻止術(shù)后角膜擴(kuò)張的發(fā)生[18]。Wittig-Silva等進(jìn)行的為期1年的隨機(jī)對照試驗研究表明，對所有患眼進(jìn)行的角膜交聯(lián)治療，均顯示至少維持了一定時間的角膜形態(tài)學(xué)穩(wěn)定[17]。核黃素與紫外線的作用被認(rèn)為僅限于角膜表面的200 μm，這與被侵染了核黃素的角膜之后接受紫外線照射的吸收特性有關(guān)[19]。有研究顯示，利用免疫共焦顯微鏡觀察角膜交聯(lián)后的豬眼，證實角膜上皮細(xì)胞是阻止核黃素被吸收的一層屏障，提示角膜上皮的去除在此項治療中是很關(guān)鍵的步驟。而上皮去除不完整，或角膜上皮分布不均勻會減弱角膜交聯(lián)的效應(yīng)，在角膜交聯(lián)后發(fā)生的角膜組織生物學(xué)以及組織學(xué)改變提示，未進(jìn)行角膜上皮去除或去除不完全的角膜，與充分進(jìn)行了角膜上皮去除眼相比，角膜生物力學(xué)效應(yīng)降低約1/5[20]。Kapasi等研究顯示，用PTK和機(jī)械法分別去除17眼的角膜上皮，術(shù)后早期研究結(jié)果顯示，使用激光去除角膜上皮的患者術(shù)后視力恢復(fù)較好[15]。最近，Celik等進(jìn)行了小樣本研究，在對高度屈光不正眼手術(shù)時，對其中一眼同時進(jìn)行了角膜交聯(lián)，而另一眼僅行Lasik手術(shù)，經(jīng)過1年隨訪，證實Lasik與角膜交聯(lián)同時進(jìn)行，可以阻止術(shù)后角膜擴(kuò)張發(fā)生[18]。近年來，關(guān)于屈光術(shù)后同時進(jìn)行角膜交聯(lián)治療的報道越來越多，Kanellopoulos等近期一項研究，對43例高危險度的高度近視眼患者，在Lasik術(shù)后立即對復(fù)位的角膜瓣進(jìn)行預(yù)防性的角膜交聯(lián)治療，長期隨訪結(jié)果顯示，這種方法可以阻止屈光回退以及潛在的角膜擴(kuò)張[21]。

4 聯(lián)合療法與展望

聯(lián)合療法，是將角膜擴(kuò)張患者整個視覺的重建建立在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，包括眼球的正常結(jié)構(gòu)重建和屈光重建。近來，角膜交聯(lián)聯(lián)合角膜基質(zhì)環(huán)植入，或角膜交聯(lián)聯(lián)合角膜地形圖介導(dǎo)的準(zhǔn)分子激光治療展示了較好的治療效果。Chan等報道了角膜交聯(lián)聯(lián)合Intacs植入，比僅植入Intacs的效果好[22]。Kamburoglu和Ertan報道了1例患者，在LASIK術(shù)后發(fā)生了重度圓錐角膜的患者，術(shù)后植入了Intacs后左眼1 d后進(jìn)行了角膜交聯(lián)治療，右眼1個月后進(jìn)行了同樣的治療，雖然最終右眼有輕微的回退，但患者的裸眼視力及最佳矯正視力比僅行Intacs植入時相比有大幅度的提高[16]。而Kymionis報道了一種新方法，是利用個性化角膜地形圖引導(dǎo)的角膜表面消融術(shù)聯(lián)合角膜交聯(lián)來治療圓錐角膜的患者。作者發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行此項治療的圓錐角膜患者，均有快速且非常顯著的裸眼視力及最佳矯正視力的提高[15]。他們認(rèn)為表面的消融并不會對已經(jīng)交聯(lián)角膜的堅固性產(chǎn)生影響。Kanellopoulos對圓錐角膜經(jīng)行角膜交聯(lián)聯(lián)合PRK的時間進(jìn)行了研究，將325只眼分為兩組.一組進(jìn)行了角膜交聯(lián)，并于6個月后進(jìn)行了PRK治療，而另一組同時進(jìn)行了這兩項治療，3年隨訪發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行同時治療的這一組，獲得了較好的裸眼視力及最佳矯正視力，并且角膜云翳較少[21]。近期，Kremer等研究結(jié)果也顯示，在進(jìn)行角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)后，又同時進(jìn)行角膜交聯(lián)和波前像差引導(dǎo)的PRK是治療圓錐角膜的有效方法[23]。這項研究不僅適用于圓錐角膜的治療，同時也適用于屈光手術(shù)后角膜擴(kuò)張的治療。

5 結(jié)語

盡管屈光手術(shù)后角膜擴(kuò)張甚少發(fā)生，但這是一種極為嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前最常用的保守療法是使用各種角膜接觸鏡。但對于那些無法耐受或使用角膜接觸鏡無法治療的患者，角膜基質(zhì)環(huán)的植入、角膜交聯(lián)技術(shù)、多種角膜交聯(lián)劑的應(yīng)用以及多種方法的聯(lián)合應(yīng)用，包括角膜基質(zhì)環(huán)植入聯(lián)合使用RGP，基質(zhì)環(huán)植入聯(lián)合PTK及角膜交聯(lián)等[23-26]，大大降低了屈光術(shù)后角膜擴(kuò)張進(jìn)行角膜移植的比率，或延后了需進(jìn)行角膜移植的時間，從而提高了患者的視覺質(zhì)量以及生存質(zhì)量。

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