周紅光，陳海彬，俞曉憶，王瑞平，吳勉華

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院西醫(yī)內(nèi)科學(xué)教研室，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210029；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)科技處，江蘇 南京210046；4.中國藥科大學(xué)藥物代謝動力學(xué)實驗室，江蘇 南京 210009）

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，是當(dāng)今世界的主要致死原因。惡性腫瘤的早期診斷是提高其總生存期的途徑之一，迫切需要新型策略以發(fā)現(xiàn)可用于腫瘤早期診斷的生物標(biāo)志物并將分子診斷從實驗研究轉(zhuǎn)化至臨床實踐[1－2]。代謝組學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)的一個重要分支，作為一門新興熱門的 “組學(xué)”技術(shù)，已在全球范圍內(nèi)展示出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。目前，代謝組學(xué)在發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)記物[3]、疾病早期診斷[4]、發(fā)病機(jī)制的研究[5]及藥理藥效的評價等方面都發(fā)揮著重要作用[6]，已被成熟應(yīng)用到惡性腫瘤[7－8]、心臟病[9－10]、糖尿病[11－12]等 重 大 疾 病 研 究 當(dāng) 中。 代 謝 組 學(xué) 作 為腫瘤學(xué)的研究方法之一，能從代謝的角度整體分析疾病，在惡性腫瘤早期診斷方面的研究已初顯優(yōu)勢。本文作者介紹了代謝組學(xué)的研究狀況及研究技術(shù)，著重論述代謝組學(xué)為惡性腫瘤早期診斷研究提供了新的思路及其在惡性腫瘤早期診斷研究中的應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了代謝組學(xué)在篩選腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物及腫瘤鑒別診斷等方面內(nèi)容，并對其今后的發(fā)展趨勢作出展望，以推進(jìn)代謝組學(xué)在惡性腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 代謝組學(xué)概述

1999年，英國皇家理工大學(xué)Nicholson教授首次提出了 “代謝組學(xué)”的概念[13]。代謝組學(xué)通過采用核磁共振譜（NMR）和質(zhì)譜（MS）等多種高通量、高分辨、高靈敏度的現(xiàn)代儀器分析手段，定性定量檢測生物體液（包括尿液、血漿或血清、唾液、腦脊液、精液等）中盡可能多的內(nèi)源性代謝物，即代謝組，結(jié)合模式識別等化學(xué)信息學(xué)技術(shù)，分析生物體在病理生理刺激和遺傳因素改變的條件下，在不同時間、多方位定量檢測其代謝變化，通過測定整個機(jī)體的系統(tǒng)代謝圖譜來揭示生物內(nèi)源性代謝物質(zhì)在特定時間、環(huán)境下的整體功能狀態(tài)及其對內(nèi)因和外因變化應(yīng)答規(guī)律的一門學(xué)科[14]。代謝組學(xué)研究過程包括樣品制備和代謝產(chǎn)物分離、檢測與鑒定以及數(shù)據(jù)分析與模型建立3個部分。代謝組學(xué)關(guān)注生物體系受環(huán)境刺激或基因修飾所產(chǎn)生的所有代謝產(chǎn)物的變化，并通過分析體液代謝物組成來確定生物體系的系統(tǒng)生化譜和功能調(diào)控規(guī)律[15]。

生物體細(xì)胞內(nèi)的生命活動離不開物質(zhì)代謝，代謝是生命活動中所有生物化學(xué)變化的總稱，代謝活動是生命活動的本質(zhì)特征和物質(zhì)基礎(chǔ)。代謝組指的是生物體的一個細(xì)胞、組織或器官中所有代謝組分的集合，所有對生物機(jī)體有影響的因素均可反應(yīng)在代謝組中，生物體內(nèi)特定時刻的代謝組最能直接反映該個體特定時刻的生理病理狀態(tài)，生物體許多不能從基因組、蛋白質(zhì)組體現(xiàn)出的變化可以通過代謝組體現(xiàn)，基因和蛋白表達(dá)的微小變化會在代謝物上得到放大，而基因、蛋白的生命調(diào)控效應(yīng)最終也需落實在代謝層面上，代謝組學(xué)是揭示機(jī)體生命活動代謝本質(zhì)的科學(xué)，因此代謝組學(xué)被認(rèn)為是 “組學(xué)”研究的最終方向[16]。代謝組學(xué)跳過生命體內(nèi)的復(fù)雜調(diào)控過程，通過對機(jī)體代謝物組的分析給出最終的、整體的結(jié)果，反映的是基因、藥物、食物、環(huán)境及時間等各種內(nèi)外因素綜合作用于機(jī)體后的總的反應(yīng)，從系統(tǒng)的角度來解釋生命現(xiàn)象，在惡性腫瘤早期診斷方面具有巨大的優(yōu)勢，能提供尋找腫瘤早期診斷相關(guān)生物標(biāo)志物的重要技術(shù)平臺[17]。

2 代謝組學(xué)為腫瘤早期診斷研究提供了新思路

隨著人類基因組測序的完成，生命科學(xué)進(jìn)入功能基因組時代[18]。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用取得了一些成功，如新的腫瘤亞型的鑒定、相應(yīng)基因水平和蛋白水平特定類型腫瘤標(biāo)志物的鑒定等。但其并不能提供對于疾病生化改變所反映的終點(diǎn)診斷標(biāo)志物及最終的診斷信息[19]。代謝組學(xué)用反映整體的代謝物圖直接認(rèn)識生命體的生理和生化狀態(tài)，處于基因組和蛋白質(zhì)組的下游，是基因組和蛋白質(zhì)組的補(bǔ)充，因此能提供區(qū)別于其他 “組學(xué)”而來的大量信息，能夠更為靈敏地鑒定出基因改變、疾病和環(huán)境因素作用所產(chǎn)生的特定代謝型[20]。代謝組學(xué)在環(huán)境變化對機(jī)體產(chǎn)生作用的研究中具有更大的優(yōu)勢。在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中，腫瘤細(xì)胞中的微小變化都會引起代謝物中的 “延增效應(yīng)”，產(chǎn)生大量的異乎尋常的代謝物[21]，因此用代謝組學(xué)進(jìn)行腫瘤的早期診斷其靈敏性更高。代謝組學(xué)在腫瘤早期診斷方面具有獨(dú)特優(yōu)勢：首先，代謝組學(xué)標(biāo)本易于從臨床取材，并能夠獲得動態(tài)觀察結(jié)果；其次，腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生與發(fā)展與腫瘤宿主的微環(huán)境密切相關(guān)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長所必須的各種分子代謝物及細(xì)胞分裂產(chǎn)物在組織液中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于細(xì)胞內(nèi)。

惡性腫瘤是一種多因素參與、造成機(jī)體各系統(tǒng)功能平衡紊亂的復(fù)雜疾病，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，機(jī)體各組分在結(jié)構(gòu)、功能及形態(tài)上會產(chǎn)生相互影響、相互作用的紊亂，機(jī)體的代謝產(chǎn)物會隨之發(fā)生相應(yīng)的動態(tài)變化，其中代謝作為功能和形態(tài)的基礎(chǔ)，是惡性腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，其代謝作用與正常組織明顯不同。已報道的腫瘤特異性代謝產(chǎn)物涵蓋各類生物大分子的物質(zhì)代謝。研究[22]表明：相對于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)代謝譜改變、葡萄糖吸收率增高和糖酵解增強(qiáng)，合成DNA聚合酶和RNA聚合酶活性均較正常組織高，蛋白質(zhì)合成代謝和分解代謝均增強(qiáng)，且合成代謝超過分解代謝，甚至可奪取正常組織的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，合成腫瘤本身需要的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體處于惡病質(zhì)狀態(tài)；腫瘤細(xì)胞不僅代謝旺盛，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也離不開其周圍微環(huán)境，腫瘤生長賴以生存的周圍微環(huán)境主要是一些關(guān)鍵代謝物，如葡萄糖、養(yǎng)分和營養(yǎng)性生長因子，呈酸性環(huán)境，構(gòu)成此環(huán)境的是乳酸鹽等一些小分子；腫瘤細(xì)胞周圍環(huán)境誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）大量表達(dá)，VEGF誘發(fā)新的微血管形成，為腫瘤帶來更多營養(yǎng)，促進(jìn)其生長?？梢姡[瘤發(fā)生和發(fā)展的早期與代謝網(wǎng)絡(luò)改變密切相關(guān)。機(jī)體代謝產(chǎn)物主要存在于唾液、血液和尿液等體液中，對這些液體進(jìn)行代謝物組成的檢測和分析，可能了解惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中伴隨的生物化學(xué)變化，并發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中變化的異常代謝組生物標(biāo)志物，有助于惡性腫瘤的早期診斷。

現(xiàn)有的腫瘤早期診斷相關(guān)生物標(biāo)志物主要以基因表達(dá)產(chǎn)物、蛋白類為主，基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分別從基因和蛋白質(zhì)層面研究腫瘤的發(fā)生機(jī)制，而實際上細(xì)胞內(nèi)許多活動均發(fā)生在代謝層面。隨著組學(xué)研究的逐步深入，研究者逐漸認(rèn)識到：基因組的變化不一定能夠得到表達(dá)，從而并不對系統(tǒng)產(chǎn)生影響。某些蛋白的濃度會由于外部條件的變化而升高，但由于這個蛋白可能不具備活性，從而也不對系統(tǒng)產(chǎn)生影響。某個基因或蛋白的缺失會由于其他基因或蛋白的存在而得到補(bǔ)償，最后反應(yīng)的凈結(jié)果為零。而小分子的產(chǎn)生和代謝才是這一系列事件的最終結(jié)果，其能夠更準(zhǔn)確地反映生物體系的狀態(tài)[23]。代謝組學(xué)反映的是基因功能活動的終點(diǎn)和生物體的生物化學(xué)表型的變化，同時也直接與最終效應(yīng)相聯(lián)系。代謝組學(xué)所具有的整體性、可定量性和可預(yù)測性研究顯示出巨大的優(yōu)勢，從機(jī)體的動態(tài)代謝途徑，到惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的各階段均有良好應(yīng)用前景，尤其在篩選有助于腫瘤早期診斷的生物標(biāo)志物及腫瘤模式分類和病理分型上有顯著優(yōu)勢。

3 代謝組學(xué)在腫瘤早期診斷中的應(yīng)用

3.1 篩選腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物 代謝組學(xué)最新技術(shù)進(jìn)展使鑒定多種腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物變得更加容易。在腫瘤發(fā)生的早期階段，利用代謝組學(xué)技術(shù)的定量分析聯(lián)合先進(jìn)的統(tǒng)計分析方法，將可能監(jiān)測特定代謝過程中代謝物的變化或波動情況，有助于促進(jìn)惡性腫瘤篩查和檢測，從而提高惡性腫瘤的早期診斷。如脂質(zhì)和膽固醇變化譜是細(xì)胞膜破壞的標(biāo)志，這些變化往往表明細(xì)胞正在經(jīng)受各種因素刺激而導(dǎo)致凋亡的過程。Kim等[24]研究指出：利用代謝組學(xué)方法可以預(yù)測早期腫瘤細(xì)胞表型的改變，從而使得在腫瘤細(xì)胞表型改變前，即在腫瘤的代謝組發(fā)生微小的改變時做出診斷，從而在很大程度上可發(fā)現(xiàn)新的早期診斷特征性代謝小分子，作為腫瘤早期診斷的生物標(biāo)志物。Chen等[25]通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)小分子生物標(biāo)記物，并在細(xì)胞水平上應(yīng)用酶的抑制和誘導(dǎo)相結(jié)合的研究手段發(fā)現(xiàn)和證明了下調(diào)硬脂?；o酶A脫氫酶是肝炎和急性結(jié)腸炎惡化的小分子代謝通路。Yang等[26]采用魔角自轉(zhuǎn)核磁共振分光檢定法結(jié)合PCA研究人肝癌的特征性代謝模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在肝癌組織中乳酸鹽、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸和磷酸乙醇胺（PE）等代謝產(chǎn)物相對于鄰近正常組織明顯升高，而甘油三酯、葡萄糖和糖原明顯下降，得出的結(jié)果再利用PCA進(jìn)行分析，從而可以成功區(qū)分肝癌和正常組織，表明這些代謝小分子簇可作為肝癌早期預(yù)后和診斷的生物標(biāo)志物。Brockmoller等[27]采用代謝組技術(shù)，發(fā)現(xiàn)乳腺

癌組織中存在著高濃度的磷脂酰膽堿類成分，并與癌細(xì)胞增殖成正相關(guān)，且進(jìn)一步對甘油-3-磷酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（GPAM））mRNA和蛋白表達(dá)的分析，證實GPAM的高表達(dá)是磷脂酰膽堿類成分增加的重要因素，也與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)。Roberts等[28]認(rèn)為：代謝組學(xué)不僅可以有效地診斷前列腺癌，而且可以探測癌前期的變化，真正做到早期預(yù)防和診斷前列腺癌的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)檸檬酸鹽、精胺、肌醇、乳酸鹽等成分在正常人群和癌癥人群中是有差異的。Huang等[29]比較27例膀胱癌患者和32例正常人群的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)肉毒堿C9∶1和組分Ⅰ為膀胱癌的生物標(biāo)志物，其敏感性和特異性分別達(dá)92.6%和96.9%，且2種生物標(biāo)識物聯(lián)合診斷較單一生物標(biāo)志物診斷更具優(yōu)越性。Tan等[30]利用代謝組學(xué)技術(shù)，從二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌大鼠模型中發(fā)現(xiàn)?；悄懰岬?個主要的代謝標(biāo)志物，并且在隨后的412份臨床樣本中也得到了證實，3個代謝標(biāo)志物的靈敏度和特異性均在80%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了目前臨床用α－胎兒球蛋白檢測所表現(xiàn)出的60%的水平。

3.2 腫瘤鑒別診斷 代謝組學(xué)技術(shù)也廣泛應(yīng)用于腫瘤鑒別診斷中。Sreekumar等[31]采用代謝組學(xué)技術(shù)，檢測血液和尿液的代謝譜，成功的區(qū)分出良性前列腺、前列腺原位癌和轉(zhuǎn)移癌，并通過進(jìn)一步的細(xì)胞驗證試驗和氨基酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶敲出等研究，證實了肌氨酸合成的增加是前列腺癌發(fā)病的重要機(jī)制。Fang等[32]應(yīng)用1H-NMR研究SD大鼠慢性胰腺炎和胰腺癌完整胰腺組織的代謝譜差異，結(jié)果與胰腺炎相比，在胰腺癌中磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿顯著降低，而亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、乳酸鹽和丙氨酸呈現(xiàn)出明顯升高，同時結(jié)合PCA方法成功區(qū)分出了胰腺癌和慢性胰腺炎SD大鼠。Gao等[33]采用NMR對63例健康志愿者、39例干細(xì)胞癌患者及33例肝硬化患者血清進(jìn)行分析，再次證明了代謝組學(xué)方法良好的區(qū)分度。杜振華等[34]利用具有高分辨率和高質(zhì)量精度的高效液相色譜－軌道離子阱質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)為分析平臺，發(fā)現(xiàn)由血清代謝輪廓構(gòu)建OPLS DA模型可以很好地區(qū)分肝硬化的臨床分級，成功發(fā)現(xiàn)并初步鑒定出區(qū)分各個階段的相應(yīng)代謝標(biāo)志物。陳文學(xué)等[35]采用高分辨魔角旋轉(zhuǎn)核磁共振氫譜技術(shù)結(jié)合多維變量分析方法，研究了30例神經(jīng)上皮腫瘤組織（包括2例低級星形細(xì)胞瘤（Ⅰ級）、12例中級星形細(xì)胞瘤（Ⅱ級）、8例間變型星形細(xì)胞瘤（Ⅲ級）、3例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅳ級）和5例髓母細(xì)胞瘤（Ⅳ級））的代謝特征，并與臨床病理結(jié)果進(jìn)行對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)元（NAA）、肌酸、順式肌醇、甘氨酸和乳酸等代謝物的濃度以及一些代謝物與肌酸的濃度比值在不同級別的腦腫瘤組織間均具有顯著性差別（P＜0.05），這些代謝物的濃度比值主要包括乳酸/肌酸、NAA/肌酸等；采用人為監(jiān)管模式識別方法建模來區(qū)分低、高級腫瘤，準(zhǔn)確率達(dá)87%，預(yù)測高級（Ⅲ和Ⅳ級）腫瘤靈敏性和特異性分別高達(dá)87%和93%，高分辨魔角旋轉(zhuǎn)核磁共振氫譜技術(shù)結(jié)合模式識別方法在不久的將來有可能成為一種潛在、快速、準(zhǔn)確的人類腦腫瘤的分級手段。4 展 望

新興的組學(xué)技術(shù)正廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤生物標(biāo)志物研究及腫瘤早期鑒別診斷，代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)中一個新的分支，是基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)有力的補(bǔ)充，正處于迅速發(fā)展的階段。代謝組學(xué)最大的特色在于建立了以整體觀來剖析生命現(xiàn)象的理念，從生物代謝層面，以小分子代謝化合物為研究對象，以其獨(dú)特的視角，從機(jī)體的動態(tài)代謝途徑中尋找出具有特異性診斷價值的腫瘤生物標(biāo)志物，在惡性腫瘤的早期診斷方面具有很大的發(fā)展?jié)摿Α４x組學(xué)研究做得最多的是代謝組差異研究，從尋找主要差異入手，結(jié)合其他組學(xué)信息，闡明基因功能和調(diào)控機(jī)制。代謝組學(xué)的研究已由早期對差異化合物的發(fā)現(xiàn)，逐漸延伸到現(xiàn)今對生物標(biāo)志物的確證、代謝通路的解釋和機(jī)制的探討。以多個水平相結(jié)合的代謝組學(xué)研究方法配合分子生物學(xué)的技術(shù)手段，實現(xiàn)整體代謝通路與特定代謝途徑間互補(bǔ)與統(tǒng)一的研究策略，已成為當(dāng)今代謝組學(xué)的發(fā)展方向。代謝組這種高通量的手段，全方位的展示了腫瘤機(jī)體小分子代謝物群的全貌，將已被證實、有待研究及與機(jī)制相關(guān)的多種生物標(biāo)志物同時顯示在一張色譜圖上，充分表明腫瘤代謝組學(xué)研究將有助于深入理解腫瘤發(fā)生和發(fā)展的病理分子機(jī)制，必將在腫瘤的早期診斷中發(fā)揮更大的作用。

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