金曉琳

淺析常用抗菌藥物的給藥時間及臨床合理用藥

金曉琳

世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的七條合理用藥生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(WHO/MSH1998)證實，適當(dāng)?shù)慕o藥間隔與用藥時間是臨床合理用藥的基礎(chǔ)。根據(jù)抗菌藥物不同的抗菌后效應(yīng)(PAE)、PK/PD參數(shù)，通常能夠?qū)⒖咕幬锓譃槿?，即抗菌活性持續(xù)時間較長或半衰期(t1/2)較長并時間依賴性抗菌藥物、時間依賴性抗菌藥物以及濃度依賴性抗菌藥物。針對不同類型的抗菌藥物確定給藥時間，有助于臨床合理用藥目標(biāo)的實現(xiàn)。

常用抗菌藥物；給藥時間；臨床合理用藥

抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)指的是抗菌藥物與細菌短時間接觸后，在藥物濃度消除或是降至最低抑菌濃度(MIC)后，仍然會持續(xù)抑制細菌生長的效應(yīng)。PAE理論認為，抗菌藥物給要間隔的確定應(yīng)該為藥物濃度超過MBC或MIC的時間與PAE的持續(xù)時間之和，這樣不僅有助于降低治療成本，提高患者的依從性，而且能夠在不影響藥物療效的基礎(chǔ)上，降低藥物不良反應(yīng)，減少藥物用量，延長給藥間隔。隨著臨床上對于PAE研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)，很多抗菌藥物都具有PAE。

1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物給藥時間

這類藥物屬于時間依賴性，因為不同藥物的藥效學(xué)特征和體內(nèi)情況存在較大差異，因而無法確定統(tǒng)一的PK/PD特征。該藥物的最佳治療方法應(yīng)為保持組織中藥物濃度大于MIC，在給藥間隔時間的確定上，可按照PAE持續(xù)時間與血藥濃度超出MIC的時間之和來確定。對于乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素和紅霉素等PAE和t1/2較短的藥物，可依據(jù)推薦的t1/2時間來確定給藥間隔，也就是用藥3～4次/d，以保證藥物濃度大于MIC。在體內(nèi)代謝過程中，新型的大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度由峰值降至低值與MIC能夠形成疊加的PAE，在受到感染的組織中會產(chǎn)生較長的PAE作用。所以，對于PAE和t1/2較長的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，通常用藥1次/d。

2 氟喹諾酮類藥物給藥時間

氟喹諾酮類屬于濃度依賴性藥物，該藥物的主要特征在于藥物濃度越高，其病原菌清除效果越好，細菌耐藥性發(fā)生率越低。很多藥物都具有較長的PAE，而且，PAE水平也會隨著藥物濃度的提高而增大，細菌與藥物接觸時間越長，PAE越大。然而，因為藥物不良反應(yīng)也存在典型的濃度依賴性，這就會對大劑量藥物的應(yīng)用產(chǎn)生限制作用。該類藥物的療效評定參數(shù)是AUC/MIC，可依據(jù)AUC/MIC、PAE和t1/2確定給藥時間間隔，通常為給藥1～2次/d。

3 氨基糖苷類藥物給藥時間

氨基糖苷類屬于濃度依賴性藥物，對于G-菌G+菌的PAE濃度依賴性都較為明顯，因而隨著藥物濃度的提高，其殺菌活性也會逐漸提高。因為這類抗菌藥物具有劑量和PAE依賴性，以及首次給藥效應(yīng)，血藥濃度和療效存在直接聯(lián)系，因而臨床上通常依據(jù)1次/d方案給藥。臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實，1次/d奈替米星給藥，對于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌都具有較高的殺菌活性；血藥濃度的提高與氨基糖苷類的腎、耳毒性作用存在直接聯(lián)系，所以，內(nèi)耳組織和腎皮質(zhì)對于氨基糖苷類具有長期蓄積、早期飽和、快速攝取的作用，給藥1次/d，能夠降低谷濃度至2 mg/L，從而降低內(nèi)耳和腎皮質(zhì)毒性。由此可見，氨基糖苷類藥物每天給藥1次的治療方案，不僅有助于提高臨床治療的安全性和有效性，而且能夠延緩和降低腎、耳毒性的發(fā)生率，提高藥物的抗菌效果。

4 β-內(nèi)酰胺類藥物給藥時間

β-內(nèi)酰胺類屬于時間依賴性藥物，該藥物的血藥濃度為最低抑菌濃度的4～5倍時，藥物的抗菌殺菌效果最為理想，即達到血藥飽和狀態(tài)，其療效參數(shù)指標(biāo)為T>MIC，藥物濃度超過病原菌MIC的時間為病原菌清除的關(guān)鍵時段，給藥24 h后，患者體內(nèi)血藥濃度高于致病菌MIC的40%～60%時段為最佳的抗菌活性效果。對于t1/2不足2 h的β-內(nèi)酰胺類藥物，通常每天3～4次給藥，若每8 h給藥一次或每6 h給藥一次能夠符合上述各項要求，則每天給藥1次通常無法獲得較為滿意的抗菌作用，主要包括多數(shù)的頭孢菌素類藥物以及青霉素類藥物；對于PAE較長或是t1/2超過2 h的β-內(nèi)酰胺類藥物，則能夠適當(dāng)降低給藥頻率，包括頭孢尼西、頭孢替坦和頭孢曲松等等，這類藥物的t1/2分別達到8、5.4、4.5 h，其中，頭孢曲松MIC最高達24 h，頭孢尼西和頭孢替坦最高達12 h，因而這類藥物每天進行給藥1次，即能夠保持有效的血藥濃度[1]。

5 其他抗菌藥物給藥時間

因為結(jié)核分枝桿菌復(fù)制率較低，復(fù)制速度較為緩慢，因而抗結(jié)核藥物每天給藥和間斷給藥都具有相同的效果。異煙肼(INH)的MCI通常在0.01～0.8 μg/ml之間，因而，結(jié)核桿菌雖然會對異煙肼產(chǎn)生一定的耐藥性，但耐藥菌株的毒性作用卻會明顯降低，異煙肼的抗結(jié)核菌作用能夠持續(xù)多日，現(xiàn)階段，通常認為應(yīng)對快乙酰化者實施2 d總量隔天頓服或是1 d總量頓服方法給藥；對慢乙?；邔嵤┟恐苡盟巸商斓拈g歇性治療方法。這種間歇性的治療方法不僅有助于提高門診直接治療和觀察的可行性，而且有助于降低治療成本，減少臨床治療所需的藥物總量[2]。

6 聯(lián)合用藥與PAE

為了降低細菌所產(chǎn)生的耐藥性、混合感染和嚴(yán)重感染的發(fā)生率，現(xiàn)階段，臨床上通常推薦實施抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療，并與PAE相結(jié)合，對聯(lián)合用藥的合理性與有效性進行重新評定。若兩種藥物聯(lián)合使用后PAE表現(xiàn)為相加作用或是協(xié)同作用，則表明聯(lián)合用藥具有較高的合理性，因而可適當(dāng)延長給藥時間間隔，減少單類藥物的使用劑量。醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實，妥布霉素、丁胺卡那霉素和慶大霉素三種氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用，能夠有效延長其對于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的PAE，并表現(xiàn)出相加作用。同時，奈替米星與阿莫西林、哌拉西林與阿米卡星、青霉素與慶大霉素聯(lián)合使用后，其PAE作用表現(xiàn)為相加趨勢。由此可見，抗菌藥物聯(lián)合用藥不僅僅能夠為患者的臨床治療提供客觀依據(jù)，提高抗菌效果，延長PAE，而且能夠為臨床治療方案的制定提供現(xiàn)實指導(dǎo)[3]。

[1] 王開湘.抗菌藥物后效應(yīng)與臨床合理用藥.中國藥業(yè),2000,9(2)：62-63.

[2] 黃顯秋.臨床抗菌藥物不合理應(yīng)用情況分析.臨床醫(yī)學(xué),2010,30(6)：112-113.

[3] 黎春輝.抗菌藥物臨床不合理用藥案例分析.中國藥物警戒,2009,6(9)：540-541.

455000 河南省安陽市人民醫(yī)院藥劑科