金光輝

全麻藥物對腦神經(jīng)作用研究介紹

金光輝

很多研究人員從嚙齒類動(dòng)物和靈長類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中獲得的證據(jù)表明：我們臨床經(jīng)常使用的全麻藥物會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成傷害，而處于發(fā)育期的大腦受到損傷后，記憶功能會有所減退。本文將對當(dāng)今全麻藥物的毒性作用進(jìn)行探討，讓大家對毒性研究的進(jìn)展增加了解，希望改變一些臨床麻醉的使用觀念。

全麻藥物；毒性；神經(jīng)系統(tǒng)

1 全麻藥物對腦神經(jīng)作用研究綜述

1999年Ikonomidou等[1]首次報(bào)道了注射N-甲基-天冬氨酸的老鼠發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞改變后，基于人們對兒童使用全麻藥物情況的關(guān)注，開展了更多的對全麻藥物是否對神經(jīng)系統(tǒng)有毒害作用的研究。2004年Scallet等[2]報(bào)道了麻醉藥物引起的腦死亡與劑量和服用時(shí)間都有相關(guān)性。如果患者是妊娠末期的孕婦或者新生嬰兒，進(jìn)行全身麻醉后導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，直接導(dǎo)致兒童以后的學(xué)習(xí)能力下降[3，4]。在2008年，Majewsk-Tiedeken等[5]用實(shí)驗(yàn)證明了，全麻藥物對成年嚙齒類動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在傷害作用。醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使人的壽命得到延長，老年人因?yàn)槁樽硎中g(shù)的可能性不斷增大而受到人們的關(guān)注。2004年Jevtovic-Todorovic等[6]發(fā)現(xiàn)麻醉藥物對老年大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)帶來傷害，而且老年大鼠比成年大鼠更容易受到麻醉藥物的損傷。

2 關(guān)于全麻藥物對腦神經(jīng)作用的病理研究

現(xiàn)在使用的大多數(shù)麻醉藥物，都是NMDA受體拮抗劑類或者氨基丁酸受體激動(dòng)劑，這些受體可以影響突觸、神經(jīng)元的生長和細(xì)胞的存在。一般認(rèn)為，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育旺盛時(shí)，神經(jīng)元對一些干擾極其敏銳，如果NMDA受體拮抗劑或者GABA受體激動(dòng)劑對突觸的環(huán)境造成擾亂，就會造成神經(jīng)細(xì)胞的受傷或者死亡。關(guān)于成年動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的受損情況[7]，認(rèn)為是大腦中存在著未能發(fā)育成熟的細(xì)胞，當(dāng)這些細(xì)胞發(fā)育成神經(jīng)元環(huán)路的時(shí)候，它對全麻藥物就有了很強(qiáng)的易感性。

3 全麻藥物傷害腦神經(jīng)機(jī)制的幾種假設(shè)

3.1補(bǔ)償機(jī)制 很多學(xué)者[8]認(rèn)為，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育高峰期間注射的NMDA受體拮抗劑，通過斷開NMDA受體來擾亂了NMDA系統(tǒng)，身體就會把NMDA受體增加來補(bǔ)償損失。麻醉過后，神經(jīng)元由于接受大量的氨基酸而導(dǎo)致毒性，結(jié)果是神經(jīng)細(xì)胞死亡。如果GABA受體激動(dòng)劑也在此時(shí)加入，神經(jīng)系統(tǒng)的損傷就更加嚴(yán)重。

3.2突觸修飾假設(shè) 突觸可以在一些條件下對自己的形態(tài)、數(shù)目和功能進(jìn)行調(diào)整，此為突觸的可塑性。當(dāng)前還沒有令人信服的突觸可塑性的分子機(jī)制解釋，有學(xué)者認(rèn)為是突觸素的調(diào)節(jié)作用影響了突觸的發(fā)生[9]。Nikizad等[10]通過實(shí)驗(yàn)證明了復(fù)合麻醉藥咪達(dá)唑侖等導(dǎo)致動(dòng)物永久性神經(jīng)元受損與調(diào)節(jié)蛋白的表示方式有明顯相關(guān)性。

3.3Aβ假說 β淀粉蛋白的形成分解過程被異氟烷等麻醉藥物影響而改變，Aβ聚合成寡聚體后，在神經(jīng)元中間沉積的多肽變成老年斑。與此同時(shí)，神經(jīng)元內(nèi)部的鈣離子濃度升高，蛋白酶激活以后導(dǎo)致tau蛋白磷酸化。Aβ的沉積還將導(dǎo)致一些免疫炎癥和神經(jīng)毒性反應(yīng)，最終使大量的神經(jīng)元變形乃至凋亡。

3.4神經(jīng)營養(yǎng)行凋亡 上世紀(jì)就有研究表明BDNF可以保護(hù)神經(jīng)，但原因并不清晰。Lu等[11]的實(shí)驗(yàn)表明，常用的麻醉藥如異氟烷等可以使大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并且損傷與時(shí)間有相關(guān)性的同時(shí)，與BDNF也存在依賴性。在丘腦的神經(jīng)細(xì)胞的死亡明顯依賴于Trk的途徑，在此基礎(chǔ)上，β-雌二醇作為一種性激素，對于Trk的蛋白水平的上升并抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。所以我們可以假設(shè)神經(jīng)營養(yǎng)性失調(diào)是一種可能的細(xì)胞凋亡機(jī)理。

4 未知的領(lǐng)域和存在的問題

以上研究都證實(shí)了全麻藥物導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，如果要徹底弄清楚麻醉藥物存在的危險(xiǎn)，還有一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)需要驗(yàn)證：①神經(jīng)細(xì)胞的死亡是否和常用麻醉藥的使用有嚴(yán)格關(guān)系。②麻醉藥物引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡是普遍特性還是需要單獨(dú)處理每種藥物。③對患者局部麻醉是否也會引起同樣的結(jié)果。④人類的易感期到底在什么時(shí)間段。⑤對于嚙齒類動(dòng)物和靈長類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對人類是否適用。⑥行為的變化是否可以恢復(fù)。

5 總結(jié)

由于麻醉實(shí)驗(yàn)的各種條件和客體都不同，能否從動(dòng)物的結(jié)論延伸到人類還有爭議。但是找出神經(jīng)元受傷是否確定的和全身麻醉有關(guān)的評測辦法，是當(dāng)前學(xué)者們面臨的非常迫切的課題。無論如何，在我們不知道如何避免神經(jīng)元被麻醉藥物毒害以前，全身麻醉仍然是一個(gè)醫(yī)學(xué)史上的豐碑。

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