胡艷霞 林榕波 何儉

·論著·

廣泛切除聯(lián)合氟尿嘧啶局部輔助治療HIV陽(yáng)性結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌

胡艷霞 林榕波 何儉

目的觀察廣泛切除聯(lián)合氟尿嘧啶局部輔助治療人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌患者的療效和毒性。方法對(duì)已確診為HIV陽(yáng)性的結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行廣泛手術(shù)切除，術(shù)后輔助1%氟尿嘧啶局部化療。結(jié)果51例患者進(jìn)入本研究，中位隨訪19個(gè)月沒(méi)有復(fù)發(fā)病例，同時(shí)只有部分病例出現(xiàn)化療相關(guān)的輕微眼部刺激癥狀。結(jié)論對(duì)于HIV陽(yáng)性的結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌患者，廣泛切除聯(lián)合術(shù)后氟尿嘧啶局部輔助治療效果好，毒性輕微。

HIV/AIDS；結(jié)膜；鱗狀細(xì)胞癌；氟尿嘧啶

結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌是結(jié)膜最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。其特征是低度侵襲性，很少球內(nèi)或眶內(nèi)侵犯[2]。全球范圍報(bào)道的發(fā)病率每百萬(wàn)人0.02～3.5[3]。近年來(lái)，其發(fā)病率有逐漸上升趨勢(shì)，特別是在赤道附近的非洲國(guó)家[4]。強(qiáng)烈的紫外線暴露、HIV感染導(dǎo)致的免疫抑制以及人乳頭狀病毒(HPV)感染這些因素加速了發(fā)病率的上升[5]。研究顯示結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌患者的血清HIV陽(yáng)性率明顯增高[4，5]。

博茨瓦納是一個(gè)HIV高發(fā)的國(guó)家[6]，再加上紫外線暴露強(qiáng)烈，導(dǎo)致該國(guó)家的結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌明顯高發(fā)[7]。筆者總結(jié)了在博茨瓦納瑪麗娜公主醫(yī)院運(yùn)用廣泛手術(shù)切除加術(shù)后氟尿嘧啶局部化療治療HIV/AIDS合并結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌患者51例53眼的療效和副作用?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 筆者在博茨瓦納瑪麗娜公主醫(yī)院工作期間，選擇在2010年3月至2012年2月共收集51例53只眼患者，經(jīng)血清HIV1/2檢驗(yàn)確診HIV陽(yáng)性和病理證實(shí)結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌，其中男性20例，女性31例。中位年齡31歲(23歲～63歲)。2例為雙眼發(fā)病，其余為單眼發(fā)病。右眼34眼，左眼19眼。49例博茨瓦納籍居民，2例為津巴布韋籍?；颊邅?lái)源于首診瑪麗娜公主醫(yī)院眼科門診或來(lái)自感染性疾病門診(Infectious Disease Care Clinic，IDCC)以及基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診。排除標(biāo)準(zhǔn)：含有除鱗狀細(xì)胞癌外的其他惡性腫瘤者；HIV陰性者；腫瘤侵犯到角膜鞏膜深層或眼眶，采用眼球或眶內(nèi)容摘除者；術(shù)后輔助放療者；一般狀況差，無(wú)法接受手術(shù)治療者。所有患者簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1患者就診時(shí)詳細(xì)詢問(wèn)病史，包括年齡、性別、職業(yè)、主訴和癥狀的持續(xù)時(shí)間。檢查視力，散瞳檢查眼底，裂隙燈檢查結(jié)膜腫物范圍、大小、位置和眼球活動(dòng)度。檢測(cè)淋巴結(jié)受累情況。檢測(cè)HIV狀態(tài)(快速檢測(cè)法)，記錄艾滋病患者已接受或尚未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的情況等。

1.2.2手術(shù)方法：術(shù)前抗生素眼液滴眼3 d。手術(shù)當(dāng)天沖洗結(jié)膜囊。手術(shù)采用局部結(jié)膜下浸潤(rùn)麻醉，手術(shù)中盡量減少接觸瘤體，沿病變區(qū)外4～5 mm處正常結(jié)膜切開(kāi)結(jié)膜并沿腫物周圍切開(kāi)分離結(jié)膜及結(jié)膜下組織，連同腫物一并切除。本組病例大部分腫瘤位于角膜緣或已侵犯角膜但尚未穿破前彈力層，以棉簽即可自上皮層分離瘤體。如腫物侵犯角膜或鞏膜淺層則需切除病變區(qū)角膜及鞏膜淺層。如切除范圍較大需行鄰近結(jié)膜或轉(zhuǎn)移結(jié)膜瓣覆蓋缺損區(qū)，其余患者均等待其周圍的正常結(jié)膜自行修復(fù)。術(shù)后生理鹽水充分沖洗創(chuàng)面，涂抗生素眼膏。所有切除組織均送病理檢查。

術(shù)后2周開(kāi)始1%氟尿嘧啶眼液滴眼，4次/d，共4 d，間隔30 d后開(kāi)始下一個(gè)周期。所有患者根據(jù)術(shù)前腫瘤大小，手術(shù)情況和術(shù)后恢復(fù)情況，接受2～6個(gè)周期局部化療。眼液制備：在瑪麗娜醫(yī)院藥房配劑室，采用南非輝瑞公司的氟尿嘧啶注射液(商品名為Fluroblastin)500 mg，用注射用水稀釋為1%氟尿嘧啶溶液。

每個(gè)化療周期的第1天和化療后的每個(gè)月患者來(lái)院復(fù)診。隨訪包括視力、結(jié)膜角膜情況、有無(wú)復(fù)發(fā)、藥物副作用等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行包括中位隨訪時(shí)間、中位年齡和中位化療周期數(shù)等數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

本組中5例患者(5個(gè)眼)為復(fù)發(fā)病例，術(shù)前中位視力為20/40(20/15～0/160)。21例就診時(shí)已接受HAART。其余經(jīng)快速檢測(cè)法確定為HIV陽(yáng)性的患者如果CD4低于350也建議其轉(zhuǎn)到IDCC接受HAART治療。除2例眼病變范圍較大行結(jié)膜瓣部分掩蓋外，其余眼均為手術(shù)后等待周圍正常結(jié)膜自行修復(fù)創(chuàng)面。

截止到2013年5月，患者中位隨訪時(shí)間19個(gè)月(14～26)。其中1例患者兩眼發(fā)病間隔4個(gè)月，另1例間隔7個(gè)月。腫瘤的中位水平、垂直和最大直徑分別是9 mm(4～21)、8 mm(2～15)和11 mm(4～22)。未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例。病理報(bào)告6例切緣為陽(yáng)性，余為陰性。所有患者接受中位3個(gè)周期(2～6)局部氟尿嘧啶化療。本組患者觀察期內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)病例?；颊咝g(shù)后視力均未下降。術(shù)前因病變侵及角膜導(dǎo)致視力受損的患者術(shù)后視力有不同程度的提高。術(shù)后視力范圍(20/15～20/80)。

患者術(shù)后7～10 d表現(xiàn)為球結(jié)膜水腫，充血和少量結(jié)膜下出血。8例眼出現(xiàn)輕微的眼部刺激癥狀，給予局部激素治療后改善。隨訪時(shí)裂隙燈檢查結(jié)膜愈合良好，少部分病例可見(jiàn)結(jié)膜色素沉著或局限性的角膜白斑，角膜小凹。

3 討論

目前，各種外科和非外科技術(shù)已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌的治療上，但最佳的治療方法并沒(méi)有達(dá)成一致。外科廣泛手術(shù)切除是一種使用較廣泛的治療方法，但在Erie[8]等報(bào)道在完全手術(shù)切除的結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌中有40%的復(fù)發(fā)率。而在HIV陽(yáng)性人群中，結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌呈現(xiàn)患者更年輕，病變更具侵襲性[9]以及復(fù)發(fā)率更高。為了減少?gòu)?fù)發(fā)率，多種手術(shù)后的輔助治療已經(jīng)在臨床上使用；主要包括冷凍治療[10]和放射治療[11]等。

本組資料顯示廣泛手術(shù)切除聯(lián)合氟尿嘧啶局部輔助治療結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌療效好，中位隨訪19個(gè)月沒(méi)有復(fù)發(fā)病例，同時(shí)只有部分病例出現(xiàn)化療相關(guān)的輕微眼部刺激癥狀。因?yàn)榻Y(jié)膜鱗癌大多發(fā)生在角結(jié)膜緣，冷凍輔助治療存在造成角結(jié)膜緣干細(xì)胞不足的風(fēng)險(xiǎn)[10]。對(duì)比冷凍治療，氟尿嘧啶不但沒(méi)有此風(fēng)險(xiǎn)，而且也不需要確定病灶的位置。在Kearsley等[11]報(bào)道的鍶-90放射輔助治療，132例患者中3例復(fù)發(fā)。2例患者出現(xiàn)持續(xù)存在的鞏膜潰瘍，2例發(fā)展成明顯的白內(nèi)障，3例出現(xiàn)不明顯的結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張。

在其他化學(xué)藥物單獨(dú)局部治療結(jié)膜鱗癌的報(bào)道中，Mitomycin C滴眼有報(bào)道出現(xiàn)角膜炎癥、結(jié)膜充血、水腫、局部刺激癥狀等并發(fā)癥[12，13]。Midena等[14]連續(xù)使用1%氟尿嘧啶滴眼4周，只出現(xiàn)1例短暫的角結(jié)膜炎。Al-Barrag等[15]使用與本研究相同的給藥方法，1%氟尿嘧啶滴眼6個(gè)周期，也只出現(xiàn)眼部局部的刺激癥狀。

總體來(lái)說(shuō)，手術(shù)廣泛切除結(jié)膜鱗狀細(xì)胞癌輔以1%的氟尿嘧啶局部治療對(duì)比其他輔助治療，療效良好，并發(fā)癥少。當(dāng)然在本研究中沒(méi)有觀察到復(fù)發(fā)的病例也許與觀察時(shí)間不足有關(guān)。需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察來(lái)確定療效。在Al-Barrag等[15]的研究中，切除并活檢后進(jìn)行6個(gè)周期的1%的氟尿嘧啶局部治療，平均隨訪14.53個(gè)月，8例患者中僅1例部分切除的患者初始治療后復(fù)發(fā)。此患者再次給6個(gè)周期的1%氟尿嘧啶滴眼后，觀察十個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。因此在廣泛切除后，切緣陰性的患者中，術(shù)后給予幾個(gè)周期最佳，也值得進(jìn)一步探討。此外，本組病例僅選取了病變范圍小，浸潤(rùn)僅限于淺層角鞏膜的病例，對(duì)于較大范圍復(fù)發(fā)病例，或者已經(jīng)侵犯角鞏膜深層的患者，局部氟尿嘧啶的化療作用如何還需做進(jìn)一步的臨床觀察。

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SquamouscellcarcinomaoftheconjunctivainHIV-positivepatientstreatedwithofwideexcisioncombinedadjuvanttopicalfluorouracil

HUYan-xia,LINRong-bo,HEJian.

DepartmentofOphthalmology,TheFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361003,China

ObjectiveTo observe the efficacy and toxicity of combination of wide excision and adjuvant topical fluorouracil for squamous cell carcinoma of the conjunctiva in HIV-positive patients.MethodsHIV-positive patients with squamous cell carcinoma of the conjunctiva underwent wide excision and adjuvant post-surgery topical 1% fluorouracil.ResultsFifty-one cases fifty-three eyes entered this study. Median follow-up time was 19 months. There was no recurrence found. Some patients developed slightly irritation after fluorouracil application.ConclusionThe efficacy is valuable, the toxicity is slight for HIV-positive patients with squamous cell carcinoma treated by combination of wide excision and adjuvant topical fluorouraci.

HIV/AIDS; Conjunctiva; Squamous cells carcinoma; Fluorouracil

361003 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科(胡艷霞)；福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院/福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科(林榕波)；福建省直機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)科(何儉)

胡艷霞 Email:huyanxia@yeah.net