孫 建胡惟孝單 尚
(1.浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院,浙江 杭州 310032;2.浙江工業(yè)大學藥學院,浙江 杭州 310032)
5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物在藥物化學領(lǐng)域一直是人們研究的熱點。近20年來大量的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在對5-氟尿嘧啶N-1和N-3位的修飾,并且產(chǎn)生了許多具有生理活性的試劑[1-20]。 其中,5-氟尿嘧啶-異噁唑啉/異噁唑/三唑雙雜環(huán)化合物頻繁的被報道具有潛在的抗菌、抗病毒以及抗癌活性[1-3]。例如,5-氟尿嘧啶N-1位連接的三唑多雜環(huán)化合物1被報道具有抗菌活性[1],三唑化合物2被報道具有潛在的抗HIV活性[2]。
這些雙雜環(huán)核苷類似物均可由N1炔丙基或烯丙基取代的-5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進行1,3-偶極環(huán)加成反應得到。例如,雙雜環(huán)核苷類似物 3[4], 4[5]和 5[2]的合成(Sheme 1)。
同理,N3-異噁唑啉/異噁唑/三唑取代的雙雜環(huán)-5-氟尿嘧啶衍生物也可由相應的N3-炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶與腈氧化物或疊氮偶極子進行1,3-偶極環(huán)加成反應得到。由于這些雙雜環(huán)化合物潛在的生理及藥物應用價值,因此設(shè)計一種通用有效的合成N1或N3-單取代炔丙基或烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法顯得尤為重要。
文獻中報道的直接合成N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法主要有以下5種:
(1)在5-氟尿嘧啶與溴丙烯的DMSO混合溶液中,以K2CO3作堿,以NaI作催化劑通過加熱反應得到[6](Scheme 2):
在此反應條件下 (DMSO作反應溶劑,K2CO3作堿時),當使用的烷基化試劑為不活潑的鹵代烴時反應產(chǎn)物以N3烷基化產(chǎn)物為主;當使用的鹵代烴為活潑鹵代烴時反應產(chǎn)物則以N1烷基化產(chǎn)物為主。此法的主要缺點是產(chǎn)率低,由于使用了DMSO作為反應溶劑造成了后處理困難。
(2)以K2CO3作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中室溫反應制備[7](Scheme 3):
與(1)中所描述的方法相類似,5-Fu首先要與K2CO3作用生成糊狀物,但是反應所需的時間遠較前者長,生成鉀鹽的過程通常需要在室溫條件下經(jīng)過數(shù)天的攪拌才能完成。雖然單烯丙基取代產(chǎn)物和雙烯丙基取代產(chǎn)物的總產(chǎn)率達到了73.9%,但是,其中只有32.4%為單烯丙基取代產(chǎn)物。反應產(chǎn)物中單雙烯丙基取代產(chǎn)物的摩爾比值隨K2CO3及溴丙烯用量而不斷發(fā)生變化(Table 1)。
Table 1 產(chǎn)物中N1,N3-雙烯丙基取代產(chǎn)物與N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的摩爾比
(3)以NaH作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙烯在DMF溶液中攪拌反應制備[8](Scheme 4):
通常認為5-氟尿嘧啶的N1上的H遠較N3位上的H活潑,所以N1,N3-二烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是以NaH做堿制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶時的唯一副產(chǎn)物,抑制副反應的關(guān)鍵是控制反應溫度(Table 2):
Table 2.NaH作堿時,溫度對5-氟尿嘧啶與溴丙烯反應結(jié)果的影響
(4)以Pd(PPh3)4/dppf作混合催化劑,催化5-氟尿嘧啶與3-乙氧基丙烯反應制備N1-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶[9](Scheme 5):
此法雖然是一種制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的新方法,但是產(chǎn)率僅有52%,且反應中所用的催化劑不易制備,限制了它的應用。
(5)另外一種新的用于制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶的方法是以TsIm作催化劑催化5-氟尿嘧啶與烯丙醇反應制備N1-烯丙基-5-氟尿嘧啶[10](Scheme 6):
該反應的產(chǎn)率只有54%,后處理困難,同時TsIm不易購得,進一步應用受到了限制.
文獻中報道的通過直接取代的方式制備N1-炔丙基-5-氟尿嘧啶的方法有以下兩種:
(1)以NaH作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應制備[1](Scheme 7):
(2)以K2CO3作堿,通過5-氟尿嘧啶與溴丙炔在DMF溶液中室溫反應制備[2](Scheme 8):
以上兩種制備N1-單烯丙基或炔丙基取代-5-氟尿嘧啶的產(chǎn)率分別為73%[1]和52%[2]且均具有操作簡單,后處理方便的特點,是合成該類化合物的一種比較理想的方法。
5-氟尿嘧啶直接烷基化的結(jié)果是產(chǎn)生N-1或者是N-3烷基化的產(chǎn)物,也可能是雙烷基化產(chǎn)物,這主要取決與反應底物以及反應條件的不同。Michel等利用4-位S原子取代的5-氟尿嘧啶,經(jīng)S原子烷基化、N1烷基化以及 HCl和CH3OH脫保護等步驟間接合成了N1炔丙基/烯丙基取代的5-氟尿嘧啶[11](Scheme 9)。
5-氟尿嘧啶嘧啶衍生物合成過程中常用的N保護基包括苯甲?;鵞20,21]、三氯乙氧甲酰基[3]、芐氧甲酰基[12]、芐基[22]和二苯甲基[23]等。但是,大多數(shù)保護基都存在保護和脫保護困難等問題。
Nagase等[12]報道了一種利用芐氧甲?;鳛镹保護基制備N1或N3烯丙基取代-5-氟尿嘧啶的方法 (Scheme 10)。
N1-炔丙基或烯丙基取代-5-氟尿嘧啶是一種重要的藥物合成中間體,文獻中報道的也比較多(N3-烯丙基取代-5-氟尿嘧啶也有文獻報道),近年來其在有機合成中的應用也越來越廣泛。但是,文獻中并未報道過有關(guān)N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法,鑒于此類化合物的重要應用,因此開發(fā)一種新的、有效的合成N3-炔丙基-5-氟尿嘧啶的合成方法是很有價值的。
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