郭瑞光 王喆琨 苗積國

山東省平度市人民醫(yī)院急診科，山東平度 266700

冠狀動脈支架內再狹窄的研究進展

郭瑞光 王喆琨 苗積國

山東省平度市人民醫(yī)院急診科，山東平度 266700

冠狀動脈支架已成為臨床治療急性冠脈綜合征的重要方法之一，而支架內再狹窄仍無法避免，嚴重影響患者的長期預后。近年來，對支架內再狹窄的研究已成為冠狀動脈介入與基礎醫(yī)學領域的熱點，本文就支架內再狹窄的相關進展進行綜述。

冠狀動脈；支架；再狹窄；研究進展

冠狀動脈支架置入術自20世紀80年代應用于臨床以來，得到了迅猛的發(fā)展，并已經成為心肌血運重建的主要手段，但支架置入術后仍有10%～50%[1]的患者發(fā)生支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR），以術后 3～6 個月為高峰期，6個月后的發(fā)生率明顯降低，這嚴重影響了支架置入術的療效和患者的長期預后。因此，解決支架內再狹窄是當今冠心病介入治療領域的難點與重點之一[2]。

ISR是指支架置入術后6～9個月冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)其管腔凈丟失率≥50%。Mehran等[3]利用血管內超聲顯像技術（intravascular ultrasound，IVUS），將 ISR 分為 4 型，Ⅰ型：局限病變型，位于支架內或支架邊緣，病變長度＜10 mm；Ⅱ型：支架內彌漫型，病變長度＞10 mm，但不超過支架的邊緣；Ⅲ型：增生型，病變長度＞10 mm并超過支架的邊緣；Ⅳ型：完全閉塞型，造影劑不能通過。

1 ISR的病理學

支架置入所致的急性血管損傷程度決定新生內膜增生的程度。研究表明[4]，由于支架置入使病變血管擴張而引起血管內皮的損傷，血管彈性層的破壞進而延伸到動脈外膜，血管的損傷導致血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）向損傷部位遷移增殖以及血栓的形成，從而引起ISR。而IVUS研究表明，ISR則完全是新生內膜的結果[5-7]，而新生內膜主要是由增殖的VSMC和細胞外基質組成[8]。血管壁重構在時間上分兩個階段，其作用也是雙向性的：早期是適應性重構，大約距支架置入1～2個月，此時內膜組織增生并不壓迫支架改變其內徑且能在一定程度上減輕支架置入后管腔橫截面積的丟失；晚期主要發(fā)生在支架置入6個月以后，血管壁重構的程度與血管損傷輕重相關，會加重血管壁的硬化并引起ISR。

ISR的形成可分為以下幾個過程[9]：①支架置入后，血小板在支架表面的聚集和激活導致血栓的形成；②接下來的幾天到數周，大量白細胞聚集在血管損傷部位并分泌細胞因子對治愈的組織產生影響；③炎癥反應階段，可能持續(xù)幾個月，在這個過程中血管壁將重新組織，VSMC發(fā)生增殖反應，導致新生內膜大量增生從而引起ISR。

2 ISR的機制

ISR的發(fā)生機制尚未完全闡明，一般認為由多因素參與。目前多數學者認為，ISR是一個損傷反應后新生內膜增殖與血管重構的過程，其中血管內皮細胞的損傷及炎癥反應是ISR的啟動因素，VSMC的過度增殖與遷移，血管新生內膜的過度增生是其形成的中心環(huán)節(jié)[10]，并且血栓形成也起一定的作用。

2.1 血小板激活血栓形成

無論是球囊預擴張還是支架置入，都可能造成動脈粥樣硬化斑塊與正常組織連接部位的破裂，并可深達中層，使內皮組織暴露并造成抗凝因子的釋放，如一氧化氮、前列腺素等，激活血小板并形成血栓，5～7 d附壁血栓達到高峰。研究表明，支架置入后最有可能刺激血栓形成的是組織因子的暴露[11]，血小板活化后可釋放諸如血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等，刺激中層VSMC的遷移和增殖，導致一系列血管損傷后的修復反應，引起血管狹窄。

2.2 炎癥反應

Kornowski等[4]觀察到血管損傷程度和炎癥反應程度明顯相關，炎癥反應程度又與新生內膜增生程度明顯相關。球囊擴張和支架置入損傷血管內膜，并且支架作為異物必定會引起機體的免疫應答，特別是支架損傷血管中膜層后[12]，循環(huán)中的炎性細胞如T淋巴細胞、單核巨噬細胞，遷移并黏附于損傷部位，引起冠狀動脈炎癥。而且支架置入后持久牽拉血管，可導致血管中層持久的慢性炎癥反應，刺激內膜增生[13]。實際上炎癥細胞尤其是巨噬細胞在ISR的各個階段都能觀察到。炎癥可能是ISR發(fā)生的重要機制[14]。

2.3 血管內膜增生與血管重構

目前公認的ISR主要原因是置入支架局部的內膜過度增生[15]，一直認為內膜剝脫、中膜損傷后平滑肌細胞過度增殖、遷移，是ISR病理改變的主要環(huán)節(jié)，故平滑肌細胞是增生內膜的主要成分。對支架而言，內膜增生分布于其全長，程度基本均等，僅在支架中心部位稍明顯，但未達到統(tǒng)計學差異。支架置入后的內膜增生并不只限于支架內表面，在支架外表面和血管壁支架也可有內膜組織的增生，并且可以影響支架置入部位血管壁重構的過程。ISR形成的晚期主要是由血管壁中層大量纖維組織增生引起的血管重構。血管重構包括負性重構和正性重構，ISR是由負性重構引起的。

3 ISR的影響因素

3.1 年齡

年齡每增加10歲，發(fā)生ISR的相對危險度增加1.14，而據Kasaoko等[16]報道年齡每增加10歲，受損血管處發(fā)生狹窄的相對危險性增加14%～19%。

3.2 生活方式

吸煙是冠狀動脈粥樣硬化的危險因子，參與并加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。Sahara等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者發(fā)生局灶性冠狀動脈ISR和彌漫性ISR的比率高達76%～85%，但新的研究卻顯示，吸煙與ISR關系不大[18]。Niroomand等[19]研究表明，每周飲酒≥50 g的患者較每周飲酒＜50 g的患者，其ISR的發(fā)生率低且重復血管成形術的比率亦低。

3.3 代謝因素

胰島素依賴型糖尿病是支架置入術后ISR發(fā)生的獨立危險因素[16，20]，這可能是由于胰島素抵抗致內皮功能不全并導致平滑肌細胞增殖，造成冠狀動脈內膜增生，導致ISR的發(fā)生。有報道稱，高尿酸血癥亦與ISR有關[21]

3.4 冠狀動脈病變相關因素

國內陳韻岱等[22]認為，左前降支、開口病變是預測ISR的危險因素。冠狀動脈ISR發(fā)生率與原血管病變長度、大小呈正相關[18，23]，可以將10 mm病變長度作為ISR的一個高危界限。同時在小血管（血管直徑＜3 mm）、冠狀動脈C型病變（AHA/ACC標準）、冠狀動脈病變程度較重者，支架置入術后ISR的發(fā)生率增高。

3.5 置入支架相關因素

一次置入多個支架是ISR的顯著危險因素[24]，＜3 mm的小管徑支架及長度＞30 mm的長病變[22]，以及因ISR而在此再次置入支架者，其ISR發(fā)生率很高。

3.6 與介入操作相關的因素

①術者對支架及支架長度的選擇；②經球囊高壓擴張，但置入支架的對稱性不好；③冠狀動脈旁路移植手術后在移植橋血管內置入支架；④置入支架時無IVUS指導；⑤兩次介入的操作時間間隔≤90 d。

4 ISR的防治對策

對于ISR，除了改變不良生活習慣、加強口服藥物治療，臨床上也出現(xiàn)了一些新的技術用于ISR的預防和治療，諸如切割球囊、定向冠狀動脈斑塊旋切術、基因治療及放射治療等。

4.1 盡可能減少ISR的危險因素

冠狀動脈病變患者的臨床特點及病變的臨床特征是無法改變的，臨床醫(yī)生應盡量嚴格掌握手術適應證并根據病變選擇合適的支架，術中盡量減少血管內膜的損傷。

4.2 口服藥物治療

血管緊張素受體拮抗劑具有保護內皮功能，抑制平滑肌細胞增生和向內膜遷移，阻止新生內膜增生，從而延緩和抑制ISR的血管壁增厚，改善損傷反應的形成。他汀類藥物除降脂作用外，還有抗炎、抗增殖、抗氧化應激、抑制新生血管形成等多重作用，保護受損血管內皮細胞，干預ISR的多個環(huán)節(jié)，是可以用于降低ISR的發(fā)生率[25]。另有小規(guī)模的動物實驗和臨床研究證實口服雷帕霉素可以降低冠狀動脈金屬裸支架置入后的再狹窄率[26]，但尚未得到大規(guī)模臨床實驗的證實。

4.3 藥物涂層支架

藥物涂層支架（drug eluting stent，DES）是將抗血栓和抗增殖藥物包被于冠狀動脈支架上，置入冠狀動脈后藥物在局部以“洗脫”方式緩慢釋放，既增加局部藥物濃度，又減少全身不良反應，從而降低再狹窄率[27]。①抗血栓藥物以肝素膜為代表，主要作用是降低血栓的發(fā)生，據報道可使支架置入后ISR降到12%～22%[28]；②抗增殖藥物以雷帕霉素和紫杉醇為代表，雷帕霉素抑制細胞從G1期向S期過渡，而紫杉醇可使細胞發(fā)育受阻于M期，均可以一直VSMC的增殖，減少再狹窄的發(fā)生。大規(guī)模臨床實驗證實此兩種藥物涂層支架均可明顯降低支架置入后ISR。

4.4 內皮細胞種植

內皮細胞種植能在較短的時間內使受損的血管壁重新內皮化，迅速恢復內皮細胞的完整性及其生物學功能，維護了血管局部的正常生理環(huán)境，能夠減少急性、亞急性血栓形成和再狹窄的發(fā)生。

4.5 基因治療

基因治療被認為是防止ISR較理想的方法，主要是把帶有細胞毒性基因、細胞穩(wěn)定基因、抗遷移基因的支架置入病變處，可抑制VSMC增殖和遷移并促進內皮細胞增生及血栓溶解。用于防止ISR的基因主要分為5類[28]：①抗血栓形成的基因；②血管活性物質的基因；③生長因子的基因；④癌基因與抑癌基因；⑤細胞周期調節(jié)基因。

4.6 切割球囊

切割球囊被證明能有效防治ISR，臨床應用有效而安全。Chen等[29]根據IVUS檢查發(fā)現(xiàn)切割球囊主要機制是顯著減少斑塊面積但對血管面積無明顯增加，這提示它對血管的損傷小，是其降低ISR的主要機制。

4.7 冠狀動脈內放射治療

冠狀動脈內放射治療 （intracoronary radiation therapy，ICRT）由導管介導，將β射線源或γ射線輸送到靶血管，借助電離輻射的作用來干預血管成形術后的病理生理反應，降低ISR。主要作用機制是抑制VSMC的遷移，誘導平滑肌細胞出現(xiàn)G1期阻滯，進而抑制其增殖，從而減少內膜增生。

4.8 斑塊消融治療

斑塊消融技術可以清除支架置入術后的殘余斑塊及新生內膜組織，在理論上是有效的，但都是與單純PTCA相比較的結果，并沒有與支架置入術后進行對照。目前應用較多的有定向冠狀動脈斑塊切除術（directional coronary atherectomy，DCA）、冠狀動脈斑塊旋磨術（rotablata）、冠狀動脈內激光成形術（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）等。

4.9 超聲治療

已有實驗證實，超聲可抑制平滑肌細胞的黏附、遷移和增生，從而干預損傷血管修復過程，防止平滑肌細胞的過度增生[30]。但其對ISR的防治作用，仍有待于進一步研究。

4.10 再次支架置入

支架內支架可以得到良好的影像學結果，是一種安全有效的治療ISR策略，其遠期療效也令人滿意[31]。

5 小結

綜上所述，ISR是一個十分復雜的問題，近年來隨著對ISR發(fā)生機制的深入研究，各種針對其發(fā)病機制的防治措施不斷發(fā)展。DES的出現(xiàn)曾一度使冠狀動脈介入治療領域看到了消除ISR的希望，但近年來隨著DES的廣泛應用，特別是在左主干、分叉病變及小血管的應用，發(fā)現(xiàn)其ISR也在逐漸增高。目前，在患者規(guī)律口服藥物治療、術中盡量減少ISR的危險因素的同時，一旦發(fā)生ISR，應用何種治療方法最有效且長期療效如何，仍需要大規(guī)模的臨床實驗提供循證醫(yī)學證據。相信，隨著新藥物的臨床應用、新技術的不斷進步以及新一代支架的問世，ISR這個困擾冠狀動脈介入治療領域的難題終將被攻克。

[1]Garza L，Aude YW，Saucedo JF.Can we prevent in-stent restenosis？[J].Curr Opin Cardiol，2002，17（5）：518-525.

[2]Schwartz RS，Henry TD.Pathophysiology of coronary artery restenosis[J].Rev Cardiovasc Med，2002，3（suppl 5）：S4-S9.

[3]Mehran R，Dangas G，Abizzaid AS，et al.Angiographic patterns of instent restenosis:classification and implications for long-termoutcome[J].Circulation，1999，100（18）：1872-1878.

[4]Kornowski R，Hong MK，Tio FO，et al.In-stent restenosis：contributions of inflammatory response and arterial injury to neointimal hyperplasia[J].J Am Coll Cardiol，1998，31（1）：224-230.

[5]Mach F.Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis[J].Atheroscler Thromb Vasc Biol，2000，20（7）：1669.

[6]Mudra H，Regar E，Klauss V，et al.Serial follow-up after optimized ultrasound-guided deployment of Palmaz-Schatz stents.In-stent neointimal proliferation without significant reference segment response[J].Circulation，1997，95（2）：363-370.

[7]Hoffman R，Minta GS，Dussaillant RG，et al.Patterns and mechanisms of in-stent restenosis：a serial intravascular ultrasound study[J].Circulation，1996，94（6）：1247-1254.

[8]Virmani R，F(xiàn)arb A.Pathobiologic of in-stent restenosis[J].Curr Opin Lipidol，1999，10（6）：499-506.

[9]Edelman ER，Rogers C.Pathobiologic response to stenting[J].AM J Cardiol，2008，81（7A）：4E-6E

[10]Weintraub WS.The pathophysiology and burden of restenosis[J].Am J Cardiol，2007，100（5A）：3K-9K.

[11]Speidel CM，Eisenberg PR，Ruf W，et al.Tissue factor mediates prolonged procoagulant activity on the luminal surface of balloon-injured aortas in rabbits[J].Circulation，1995，92（11）：3323-3330.

[12]Farb A，Sangiorgi G，Carter A J，et al.Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans[J].Circulation，1999，99（1）：44-52.

[13]Van Beusekon HMM，Whelan DM，Hofma SH，et al.Stent but not balloon angioplasty induce chronic neointimal permeability[J].Circulation，1995，92（Suppl）：1-87.

[14]李建軍.炎癥可能是支架內再狹窄發(fā)生的重要機制[J].中華心血管病雜志，2009，37（3）：210-212.

[15]Glover C，Ma X，Chen YX，et al.Human in-stent restenosis tissue obtained by means of coronary atherectomy consists of an abundant proteoglycan matrix with a paucity of cell proliferation[J].Am Heart J，2002，144（4）：702-709.

[16]Kasaoko S，Tobis JM，Akiyama T，et al.Angiography and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis[J].J Am Coll Cardiol，1998，32（6）：1630-1635.

[17]Sahara M，Kirigaya H，Oikawa Y，et al.Arterial remodeling patterns before intervention predict diffuse in-stent restenosis:an intravas cular ultrasound study[J].J Am Coll Cardiol，2003，42（10）：1731-1738.

[18]Singh M，Gersh BJ，Mcelelland RL，et al.Predictive factors for ischemic target vessel revascularization in the prevention of restenosis with tranilast and its out-comes trial[J].J Am Coll Cardiol，2005，45（2）：198-203.

[19]Niroomand F，Heauer O，Tiefenbacher C，et al.Influence of alcohol consumption on restenosis rate after percutaneous transluminal coronary angioplasty and stent implation[J].Heart，2004，90（10）：1189-1193.

[20]侯青，喬樹賓，高潤霖，等.冠狀動脈支架術后再狹窄的預測因素[J].中華心血管病雜志，2005，33（增刊）：61-64.

[21]胡健，沈衛(wèi)峰，張建盛，等.冠狀動脈內支架置入術后在狹窄與尿酸的關系[J].中華心血管病雜志，2002，30（增刊）：270.

[22]陳韻岱，呂樹錚，張金榮，等.冠狀動脈支架再狹窄預測因素的探討[J].中國介入心臟病學雜志，2000，8（1）：13-14.

[23]Albertal M，Abizaid A，Munoz JS，et al.A novel mechanism explaining early lumen loss following balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis[J].Am J Cardiol，2005，95（3）：751-755.

[24]Caxiela E，Vliestra RE，Browne KF，et al.Six-month follow up of patients with multiple stents in a single coronary artery[J].J Am Coll Cardiol，1997，29（Suppl A）：276.

[25]鄒佳妮，樊光輝.他汀類藥物干預支架內再狹窄的研究進展[J].華南國防醫(yī)學雜志，2010，24（5）：424-427.

[28]李靜，華琦.口服雷帕霉素預防冠脈支架內再狹窄[J].臨床藥物治療雜志，2010，8（2）：26-31.

[27]Fattori R，Piva T.Drug-eluting stents in vascular in intervention[J].Lancet，2003，361（9353）：247-249.

[28]Vrolix MCM，Legrand VM，Reiber JHC，et al.Heparin-coated wiktor stents in human coronary arteries（mentorail）[J].Am J Cardiol，2000，86：385-389.

[29]Chen S，Duan B，Liu Z，et al.Cutting balloon argioplasty for treatment of coronary in-stent restenosis：immediate results and 6-month outcomes[J].Chin Med J（Engl），2002，115（2）：166-169.

[30]Spanos V，Stankovic G，Tobis J，et al.The challenge of in-stent restenosis：insights from intravascular ultrasound[J].Eur Heart J，2003，24（2）：138-150.

[31]Alfonso F，Gequier A，Zueco J，et al.Stenting the stent：initial results and long-term clinical and argiographic outcome of coronary stenting for patients with in-stent restenosis[J].Am J Cardiol，2000，85：327-332.

Research progress of coronary artery in-stent restenosis

GUO Rui-guangWANG Zhe-kun MIAO Ji-guo

Department of Emergency,People′s Hospital of Pingdu City in Shandong Province,Pingdu 266700,China

Coronary stenting has been one of the leading methods for treating acute coronary syndrome.However,occurrence of the in-stent restenosis(ISR)can′t avoided,which has significantly affected the long-term effectiveness.Nowadays,the research into the prevention of ISR has become the hot in both percutaneous coronary intervention(PCI)and fundamental field.This paper aims to make a detailed review of the research progress of ISR.

Coronary;Stent;Restenosis;Research progress

R541.4

A

1674-4721（2013）08（b）-0029-03[作者簡介]郭瑞光（1961-），性別：男；籍貫：山東平度；學歷：本科；職務：急診科主任；職稱：副主任醫(yī)師；研究方向：臨床醫(yī)學

2013-04-13 本文編輯：魏玉坡）