韋道明 朱雪紅

中國(guó)人民解放軍八五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌科，上海 200052

阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's Disease，AD）通常被認(rèn)為是一種認(rèn)知障礙性疾病，然而幾乎所有AD患者病程中均可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀(NeuropsYchiatric Symptoms，NPS），或稱癡呆的精神行為癥狀（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）。有研究表明，AD和輕度認(rèn)知障礙 （Mild Cognitive Impairment,MCI）患者較一般正常老齡群體NPS的發(fā)生頻率明顯升高[1-2]。研究表明，伴有NPS的MCI患者較對(duì)照組更容易發(fā)展為AD[3]。NPS不僅影響了患者認(rèn)知功能和日常生活能力，同時(shí)還造成了家人、護(hù)理人員乃至社會(huì)巨大的財(cái)力、物力乃至精神、生活負(fù)擔(dān)。因此，提高臨床醫(yī)師對(duì)NPS的認(rèn)識(shí)、重視程度和診治水平具有重要價(jià)值。

1 神經(jīng)病理及病理生理學(xué)

AD的特征性病理變化重要為：神經(jīng)元纖維纏結(jié)、老年斑和神經(jīng)元缺失。Forstl等[4]對(duì)神經(jīng)病理與AD患者NPS癥狀之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，其認(rèn)為AD患者副海馬回、背側(cè)縫的神經(jīng)元與對(duì)照組相比有所下降，額、頂葉皮質(zhì)的神經(jīng)纖維盤結(jié)有增加，前腦下角、枕葉老年斑也有增加，而幻覺的發(fā)生則與這些病理的改變有密切聯(lián)系，且幻覺的出現(xiàn)通常提示AD患者癡呆程度的加重。AD中的淡漠則被證實(shí)與前扣帶回皮層和左輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的灰質(zhì)萎縮有關(guān)[5]。而抑郁則考慮與下丘腦的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元的數(shù)量有關(guān)[6]。

腦組織通過循環(huán)血液供給葡萄糖維持其正常功能，當(dāng)出現(xiàn)糖代謝障礙時(shí)，腦功能就會(huì)出現(xiàn)不同程度的損害。AD患者有彌漫性大腦葡萄糖代謝降低。相關(guān)研究證實(shí)，伴有NPS的AD患者較不伴有NPS的AD患者其各腦區(qū)葡萄糖代謝存在顯著差異。例如，PET技術(shù)證實(shí)了妄想和右大腦額葉區(qū)糖代謝降低有關(guān)，同樣，存在焦慮、冷漠、易激惹的AD患者也涉及到多個(gè)大腦區(qū)域的糖代謝變化。NPS的基本病理改變主要位于皮質(zhì)，雖然有些癥狀可以鏈接到大腦的特定腦區(qū)，但另一些則與更廣泛區(qū)域的代謝性變化有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)及量表評(píng)定

Teri等報(bào)告，AD的NPS與年齡、性別、病程和發(fā)病年齡無明顯相關(guān)，而近年來的研究逐漸傾向于NPS與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，可能與發(fā)病年齡越小，病情程度進(jìn)展相對(duì)比較快，大腦的病變損傷程度及范圍相對(duì)較廣有關(guān)。AD患者NPS的發(fā)生率國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，但基本波動(dòng)于90%～100%。主要癥狀包括精神病癥狀（妄想和幻覺）、情感癥狀（淡漠、抑郁、焦慮、激惹和欣快）、行為癥狀（攻擊行為、活動(dòng)異常）、飲食障礙、生物節(jié)律改變、譫妄及性功能障礙。其中，淡漠是AD所有階段最持久和頻繁的NPS癥狀。NPS的出現(xiàn)往往相互伴發(fā)，隨時(shí)間而波動(dòng)。輕度AD患者常僅表現(xiàn)為淡漠、抑郁、焦慮等情感癥狀，少有行為改變；中度患者則以幻覺、妄想和激越或攻擊行為為主；重度AD患者在以上基礎(chǔ)上還可表現(xiàn)為睡眠-覺醒周期改變、撕扯、喊叫等。

目前有較多關(guān)于癡呆患者的精神行為癥狀評(píng)定量表，大多數(shù)用于觀察癡呆患者精神行為癥狀的進(jìn)展以及嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床藥物的開發(fā)及療效。這些量表中，以AD評(píng)定量表（ADAS）的非認(rèn)知部分，Cohen-M ansfield激越問卷 （Cohen-Mansfield agitation inventory,CMAI），神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）和 AD行為病理評(píng)定量表（The Behavioral Pathology In Alzheimer's Disease Rating scalescale,BEHAVE-AD）臨床應(yīng)用最為廣泛，具有可靠的信度和效度。此外，還有加利福尼亞癡呆行為問卷（CDBQ）、Sandoz老年臨床評(píng)定量表（SCAG）。

2.1 ADAS

分為認(rèn)知及非認(rèn)知部分，后者主要用于評(píng)定精神行為癥狀。主要由7條目組成，包括抑郁心境、愛流淚、妄想、幻覺、踱步、活動(dòng)性活動(dòng)增強(qiáng)、對(duì)測(cè)試不合作。其中2項(xiàng)評(píng)估心境，3項(xiàng)評(píng)估激越，另2項(xiàng)評(píng)估精神病性癥狀。時(shí)間段是過去1～2周。各項(xiàng)評(píng)分均為0～5分。

2.2 BEHAVE-AD

目前在國(guó)際上已被廣泛應(yīng)用。此量表主要借鑒Hamilton抑郁量表及簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS）的內(nèi)容，含蓋癥狀評(píng)定、總體評(píng)定2個(gè)部分，其中癥狀部分包含了25個(gè)癥狀，劃分為7個(gè)類目，即偏執(zhí)和妄想、幻覺、攻擊、活動(dòng)異常、晝夜節(jié)律紊亂、情感障礙、焦慮和恐懼。每項(xiàng)癥狀按4級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 CMAI

該量表用于對(duì)患者的激越行為進(jìn)行評(píng)價(jià)，共評(píng)價(jià)與激越有關(guān)的29個(gè)行為癥狀的發(fā)生頻率，評(píng)定時(shí)間段為過去2周，按7級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 NPI

根據(jù)對(duì)照料者的一系列提問來評(píng)分，包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、淡漠、欣快、脫抑制行為、異常動(dòng)作、夜間行為紊亂、飲食異常等12個(gè)癡呆常見的精神行為癥狀。對(duì)癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)定。病情嚴(yán)重程度按輕、中、重度評(píng)分，另外，此量表也要求對(duì)照料者的心理痛苦進(jìn)行評(píng)定，按6級(jí)評(píng)分評(píng)定。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 抗精神病藥 為治療癡呆患者精神病性癥狀的一線治療。存在一定風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎使用。治療10～12周，無效需斷藥；有效則應(yīng)減至最低有效量，并日后定期嘗試性撤藥?？挂钟羲帲貉芯勘砻鳎橛幸钟舻腗CI患者，其認(rèn)知癥狀可得到進(jìn)一步惡化，進(jìn)展為AD的速度明顯加快。另有研究證實(shí)，抗抑郁藥可阻滯抑郁性AD的認(rèn)知減退。針對(duì)MCI及AD患者NPS中最常見的抑郁表現(xiàn)，通過抗抑郁藥物治療，其有效率可達(dá)到70%～80%，且用藥時(shí)機(jī)不局限于診斷明確的重度抑郁患者。

3.1.2 治療藥物主要有 三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪和氯丙咪嗪）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSR Is）（如西酞普蘭、舍曲林和氯西?。┮约捌渌挂钟羲帲ㄈ鐔崧蓉惏罚?。在選擇上，通常由于三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥具有顯著抗膽堿及心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的作用，所以應(yīng)慎用于老年癡呆患者，而SSR Is作用機(jī)制與三環(huán)類抗抑郁藥類似，但由于其抗膽堿及心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較小，且耐受性好、服用方便，較適合老年患者使用，但仍需注意有無惡心、嘔吐、激越、失眠、靜坐不能、震顫等反應(yīng)?？赡嫘詥伟费趸窤抑制劑嗎氯貝胺可能對(duì)老年非典型抑郁或難治性抑郁有效。

3.1.3 鎮(zhèn)靜劑 主要針對(duì)焦慮、激惹和睡眠障礙的治療，分為：苯二氮卓類藥物（BZDs）及褪黑激素。

BZDs根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可分為三類：分別是長(zhǎng)效（如地西泮、氯硝西泮）、中效（如阿普唑侖）及短效（如咪達(dá)唑侖）。短效制劑多用于入睡困難，而長(zhǎng)效制劑則適用于焦慮、激惹和失眠的維持治療。服藥時(shí)除了需注意有無頭暈、共濟(jì)失調(diào)、記憶障礙、呼吸抑制、成癮等不良反應(yīng)外，還需注意可能出現(xiàn)的撤藥綜合癥。

Dowling GA等通過研究證實(shí)，褪黑素聯(lián)合亮光治療較單純亮光治療晝夜節(jié)律破壞患者效果顯著，患者白天睡眠減少，活動(dòng)增加，晝夜節(jié)律幅度增大，夜間睡眠增加。

3.1.4 促認(rèn)知藥 臨床試驗(yàn)證實(shí)膽堿酯酶抑制劑（AChEI）（如多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏）和NMDA受體拮抗劑（如美金剛）等對(duì)改善AD患者的NPS有益。AChEI應(yīng)小劑量開始，緩慢加量，注意有無膽堿能亢進(jìn)等不良反應(yīng)。

3.2 非藥物治療

非藥物治療AD患者NPS同樣被證實(shí)療效確切。通過環(huán)境和潛在的醫(yī)療手段可以有助于減輕患者的精神行為癥狀。例如，音樂可以減少洗浴過程中的激越，激活淡漠患者的聽覺，鼓勵(lì)鍛煉和散步、玩賞動(dòng)物可以減輕抑郁，遠(yuǎn)離或減少可能引起患者焦慮和激越的原因，分散注意、反復(fù)指導(dǎo)或鍛煉可使之改善，芳香治療、光療法可以改善睡眠障礙等。然而，類似的研究?jī)H在小樣本人群中開展，且持續(xù)時(shí)間較短，療效觀察也非常有限。大型隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)照料者進(jìn)行相關(guān)護(hù)理培訓(xùn)，可以明顯改善AD患者的行為癥狀。

總之，關(guān)注AD患者不僅限于認(rèn)知功能及語言能力方面，還應(yīng)包括患者的精神和行為癥狀。早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)NPS，采取適當(dāng)?shù)闹委?，雖然不能使認(rèn)知功能減退逆轉(zhuǎn)，但也能維持和改善患者的日常生活能力，從而對(duì)患者的生活治療進(jìn)行提高，式家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)減輕。

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