郝丹丹，張鳳寧，張 壘，瑞 云

肥胖將成為21世紀(jì)影響人類健康的主要危險因素之一，世界衛(wèi)生組織已將其列為一種疾病。近年來的研究表明，肥胖是一種慢性疾病，常伴有代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。MS包括胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)、糖耐量異常、2型糖尿病、脂代謝紊亂等疾病［1］。IR不僅是糖尿病的基本特征，也是診斷MS的重要標(biāo)準(zhǔn)［1］。一般認為，肥胖是糖尿病發(fā)病的誘因并加重其發(fā)展。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細胞核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。1990年首先發(fā)現(xiàn)這類新型的核受體可以被過氧化物酶體增殖劑激活，故將其命名為 PPAR［2］。PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，可分為α、β、γ 3種類型［3］，這3種類型在大多數(shù)組織細胞中共表達，但表達水平相差懸殊。PPAR-α在肝細胞、心肌細胞、腸上皮細胞、腎近曲小管上皮細胞等高脂肪酸氧化的細胞中表達較高［4］，PPAR-β廣泛分布于多種組織細胞的細胞核內(nèi)，如心臟、脂肪組織、腦、腸道、肌肉骨骼等組織器官的細胞核內(nèi)［4-5］。PPAR-γ主要存在于脂肪組織和免疫系統(tǒng)［5-6］。不同的組織分布表明PPAR亞型具有不同的生物學(xué)作用。PPAR-γ具有多種生物效應(yīng)，在脂肪細胞分化、糖脂代謝、IR、炎性反應(yīng)中起重要作用。本文對PPAR-γ與肥胖及2型糖尿病的關(guān)系做一綜述。

1 PPAR-γ的結(jié)構(gòu)及配體

1.1 PPAR-γ的結(jié)構(gòu) 同核受體超家族的其他成員一樣，PPAR-γ由5個功能不同的結(jié)構(gòu)域組成:氨基端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活 化 區(qū) (activation function-1，AF-1);DNA結(jié)合區(qū) (DNA binding domain，DBD)，包含2個鋅指結(jié)構(gòu)和1個鉸鏈區(qū);羧基末端區(qū)域，包括配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain，LBD)、二聚體化界面和羧基端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)(AF-2)［7］。AF-1 功能域中包含一個絲裂原活化蛋白激酶 (MAKP)磷酸化位點Ser112，該位點的磷酸化能夠抑制PPAR-γ與配體的結(jié)合，從而降低PPAR-γ的活性。DBD的9個半胱氨酸在核受體超家族中高度保守，該功能域決定PPAR-γ結(jié)合DNA的特異性。在細胞內(nèi)，PPAR-γ與維甲酸X受體 (retinoid X receptor，RXR)異二聚化，然后被配體激活，通過與目的基因調(diào)控區(qū)內(nèi)的PPAR應(yīng)答元件 (peroxisome proliferator response element，PPRE)作用，激活或抑制目的基因轉(zhuǎn)錄。研究表明，PPAR-γ與不同配體結(jié)合形成的特異構(gòu)象，決定了PPAR-γ-RXR異源二聚體與特異輔助因子的選擇性結(jié)合作用，進而決定了對不同基因的選擇性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。由于這種結(jié)構(gòu)與相互作用的選擇性，使不同的PPAR-γ配體通過選擇性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。

人PPAR-γ基因大約100 kb，由9個外顯子組成，位于3號染色體，與基因的遺傳和連鎖有關(guān)。PPAR-γ有3個亞型，即γ1、γ2和γ3，它們都包含1個共同外顯子區(qū)，即外顯子1～6。PPAR-γ1與PPAR-γ3編碼相同的蛋白質(zhì)，而PPAR-γ2編碼不同的蛋白質(zhì)。故人的3種PPAR-γ轉(zhuǎn)錄片段僅翻譯兩種蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

1.2 PPAR-γ配體 PPAR-γ的配體廣泛，包括天然和合成的配體。PPAR-γ天然配體有以下幾種:(1)環(huán)氧化酶和脂肪氧化酶的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，如PG-J2(15-deoxy-△ -12，14-prostaglandin)和15-羥基二十碳四烯酸 (15- hydroxyoctadecadienoic acid，15 -HETE)［8-9］; (2)12/15- 脂 肪 氧 化酶［10］;(3)氧化低密度脂蛋白脂肪酸衍生物，如9-羥基 -十八碳二烯酸(9-hyd roxyoctadecadienoic acid，9 -HODE)和13-羥基-十八碳二烯酸(13-hyd roxyoctadecadienoic acid，13-HODE)［9］。PPAR- γ 合成配體，如合成藥物噻唑烷二酮(TZDs)是PPAR-γ的選擇性配體［11］，包括曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)等。GW0072是PPAR-γ抑制性配體，通過作用于受體LBD中的某些氨基酸殘基來拮抗激動劑的作用;在體外，可抑制脂肪細胞分化［12］。另外，有一些PPARs的配體對不止一種亞型有作用，如貝特類 (fibrates)藥物中的苯扎貝特(bezafibrate)是 PPARs全激動劑，對3種亞型的效能相近［13］。GW2331能在30 nmol/L水 平活 化 PPAR-α和 PPAR-γ［14］。LSN862 除能強有力激活PPAR-γ外，還有PPAR-α較弱的激動劑活性［15］。此外，非甾體抗炎藥是PPAR-α和PPAR-γ弱的激動劑［16］。

2 PPAR-γ與肥胖

肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常，體質(zhì)量增加，這是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，常與2型糖尿病、高血壓、血脂異常、缺血性心臟病等相伴出現(xiàn)，其發(fā)病機制不明確。脂肪細胞增多是由于前脂肪細胞的不斷分化所引起，而脂肪細胞的體積反映了特定細胞中脂質(zhì)分解和合成的平衡。PPAR-γ在脂肪組織中特異性表達，是脂肪細胞基因表達和胰島素細胞間信號傳遞的主要調(diào)節(jié)者，參與脂肪細胞分化和脂代謝調(diào)節(jié)，與肥胖密切相關(guān)。但是不同飲食條件下，PPAR-γ2基因Pro12Ala基因變異頻率與肥胖的關(guān)系可能不同［17］。PPAR-γ2 基因也是靈長類動物進化過程中人類特有的肥胖基因之一［18］。

2.1 PPAR-γ與脂肪細胞分化 脂肪組織是機體能量儲存及利用的重要場所，在維持機體的能量代謝、糖及脂代謝的穩(wěn)定等方面具有重要作用［19］。它還具有內(nèi)分泌功能，能分泌許多因子，包括瘦素(leptin)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、游離脂肪酸 (FFA)、抵抗素 (resistin)、脂聯(lián)素等［20］。體內(nèi)具有兩種脂肪組織:白色脂肪和棕色脂肪。脂肪細胞主要存在于白色脂肪，營養(yǎng)豐富時以三酰甘油(TG)的形式儲存能量;營養(yǎng)缺乏時以脂肪酸的形式釋放能量。脂肪細胞的過度增殖和分化造成過多脂肪細胞的生成是引起機體肥胖的主要原因。PPAR-γ具有脂肪組織特異性，是白色脂肪細胞分化所必需的［20］。PPAR-γ被其配體激活后，與類維生素A受體α(RXRα)結(jié)合形成異二聚體，再結(jié)合于特異性DNA序列 (即PPRE)，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致脂肪細胞生成。在不含脂肪基因的細胞中異位表達PPAR-γ，可有效促使其向脂肪細胞分化［21］。敲除胚胎成纖維細胞中PPAR-γ可終止其向脂肪細胞分化［22］。研究發(fā)現(xiàn)缺少PPAR-γ的動物模型會形成進行性營養(yǎng)不良和營養(yǎng)障礙［23-26］。以上研究說明PPAR-γ在脂肪的分化和存活中具有重要的作用。

在脂肪分化過程中，PPAR-γ的表達和功能可受其他轉(zhuǎn)錄因子的正性調(diào)控，如轉(zhuǎn)錄因子 CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)家族直接與PPAR-γ的啟動子結(jié)合刺激其轉(zhuǎn)錄。C/EBP有3種亞型:α、β、δ，它們在脂肪分化過程中具有重要的作用。鋅指 Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子 2(KLF2)和GATA結(jié)合蛋白2/3(Gatabinding proteins 2/3)負性調(diào)控PPAR-γ的表達［27-28］。

PPAR-γ能直接在轉(zhuǎn)錄水平激活脂肪酸結(jié)合蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，并使脂肪細胞許多基因得以表達，從而促進前脂肪細胞的分化，并促進非脂肪細胞分化成脂肪細胞。PPAR-γ促進脂肪細胞分化［21］，使其數(shù)量增多但體積減少，增加脂肪細胞膜上胰島素受體的數(shù)目，并可抑制脂肪細胞的肥大，減少FFA，上調(diào)脂聯(lián)素的表達［29］。芬維 A胺(fenretinide)通過抑制PPAR-γ的表達，可抑制前體脂肪細胞的分化［30］。脂肪組織的PPAR-γ靶基因缺失顯著減少脂肪細胞的生成而使脂肪細胞肥大，而脂肪細胞肥大能使血漿FFA和TG水平升高，降低瘦素和脂聯(lián)素水平［25］。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ敲除的雜合子小鼠和使用PPAR-γ拮抗劑的KKA(y)小鼠能防止高脂飲食導(dǎo)致的脂肪細胞過度肥大和IR［31］?？梢姡琍PAR-γ對脂肪細胞的分化起正向調(diào)節(jié)作用，抑制PPAR-γ能阻斷脂肪細胞分化。

有研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ2第115位氨基酸發(fā)生改變會導(dǎo)致PPAR-γ持續(xù)激活，加速脂肪細胞分化，患者表現(xiàn)為嚴重肥胖，但不伴有IR。PPAR-γ2雜合小鼠或人類攜帶A等位基因者，由于PPAR-γ2的活性降低，瘦素水平下降，F(xiàn)FA氧化增加，脂肪生成減少，能夠防止IR和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖［32］。同樣，如果使用PPAR-γ拮抗劑也能改善肥胖和 IR。PPAR-γ活性降低使瘦素表達增加、脂肪的燃燒和脂肪合成的降低，通過PPAR-γ/RXR抑制降低白色脂肪組織(WAT)、肝、肌肉組織中的 TG含量［33-34］。因此改善了高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖和IR。

由此可見，PPAR-γ具有雙重作用，對其活化和抑制的掌握有助于對疾病的治療。

2.2 PPAR-γ與脂代謝 PPAR-γ除了在脂肪細胞分化中起關(guān)鍵作用外，還在介導(dǎo)脂肪酸氧化及脂質(zhì)代謝中起重要作用。PPAR-γ在脂肪細胞中高表達，在肝組織中的表達量僅為脂肪組織的10%～30%;PPAR-γ2主要分布在脂肪組織，高脂飲食或基因突變所致肥胖小鼠模型肝臟中PPAR-γ2 mRNA表達明顯升高。但是，PPARs的激動劑可以降低酒精性脂肪肝的肝損傷［35］。沙棘提取物通過抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟中PPAR-γ的表達，從而阻止肝臟脂肪的堆積［36］。在PPAR-γ激活脂肪分化的過程中，參與脂肪酸轉(zhuǎn)運和代謝的多種基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-γ調(diào)節(jié)脂肪酸代謝各個環(huán)節(jié)，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運酶的表達，刺激細胞對脂肪酸攝入和向脂酰輔酶A(CoA)轉(zhuǎn)化［37］。PPAR- γ 能夠選擇性誘導(dǎo)與脂肪酸吸收相關(guān)的基因在脂肪組織的表達，如脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白與脂酰CoA合成酶基因等。肥胖和2糖尿病多有脂代謝紊亂，常伴有明顯的 TG、總膽固醇(TC)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。PPAR-γ能夠誘導(dǎo)肝細胞表達載脂蛋白、脂肪酸氧化酶系與脂蛋白脂酶等，從而促進脂質(zhì)的氧化代謝，降低血脂水平。但是，PPAR-γ基因的Pro12Ala多態(tài)性能加重肥胖2型糖尿患者群的血脂紊亂，導(dǎo)致血清 TC和非HDL-C升高［38］，這可能與Pro12Ala 突變下調(diào)PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

3 PPAR-γ與2型糖尿病

IR和胰島素分泌不足是2型糖尿病的發(fā)病機制的基本環(huán)節(jié)和特征。IR是指機體對一定量的胰島素生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計正常水平，是2型糖尿病臨床過程中的早期缺陷，如果這個過程未得到及時的干預(yù)與治療，機體對胰島素的正常反應(yīng)性降低，造成β細胞代償性分泌增加。當(dāng)這種代償性分泌能力最終衰竭而不足以控制血糖時，就會導(dǎo)致2型糖尿病。PPAR-γ可減少FFA的攝取和生成，增加胰島素敏感性，減輕IR和調(diào)控糖代謝，因此與2型糖尿病關(guān)系密切，其受體激動劑TZDs可治療糖尿病。

2型糖尿病是以外周組織 (包括骨骼肌、肝臟、脂肪組織等)對IR為特征的代謝性疾病。肥胖型2型糖尿病往往存在FFA升高，而胰島β細胞長期暴露于較高水平的FFA將明顯損害其結(jié)構(gòu)和功能［39-40］。研究發(fā)現(xiàn)胰島β細胞長期處于高 水 平 血 FFA 可 促 進 其 凋 亡［40］。PPAR-γ激動劑通過上調(diào)PPAR-γ2和胰島素受體mRNA的表達，阻止葡萄糖刺激胰島素的分泌，從而阻止FFA的這些效應(yīng)［41］。在2型糖尿病的治療中，TZDs類藥物能夠增加骨骼肌中葡萄糖的利用，并降低體內(nèi)肝臟的葡萄糖合成。TZDs活化PPAR-γ后，可以改善機體的IR，其作用機制有以下幾點:(1)調(diào)節(jié)脂肪細胞的內(nèi)分泌功能:脂肪細胞作為內(nèi)分泌細胞可分泌TNF-α、IR因子 (抵抗素)等分子，它們參與IR的產(chǎn)生。肥大的脂肪細胞分泌功能更強。活化的PPAR-γ不但直接抑制TNF-α的作用，而且促進脂肪細胞分化 (使其數(shù)量增多，體積減小)，減少 IR 分子的產(chǎn)生［10，42］;(2)增強胰島素信號的傳導(dǎo):磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是靶細胞介導(dǎo)葡萄糖進入細胞內(nèi)的關(guān)鍵性激酶，其介導(dǎo)的通路是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑之一。在不依賴PI3K的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，c-Cbl相關(guān)蛋白(CAP)是介導(dǎo)c-Cbl和胰島素受體相互作用的信號蛋白?；罨腜PAR-γ能促進PI3K亞單位p85的表達，同時增加CAP的轉(zhuǎn)錄，促進胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善IR;(3)調(diào)節(jié)機體的能量分布:用PPAR-γ激動劑處理大鼠可使其白色脂肪組織中一系列與脂肪生成、轉(zhuǎn)運、儲存、氧化有關(guān)的基因表達升高如:脂酰CoA合成酶、脂酰CoA氧化酶、中鏈脂CoA脫氫酶等的基因，而這些基因在骨骼肌中的表達卻明顯降低。PPAR-γ活化的最終結(jié)果是促進三酰甘油在外周組織的分解，增加其在脂肪組織中的合成;(4)抑制胰高血糖素的生成:在2型糖尿病中，胰高血糖素的升高是除了高血糖、IR之外的又一表現(xiàn)。在胰島β細胞中，活化的PPAR-γ通過抑制轉(zhuǎn)錄因子Pax6的活性，在轉(zhuǎn)錄水平抑制胰高血糖素的表達，改善IR［43］;(5)促使胰島素抑制脂肪分解的關(guān)鍵酶——磷酸二酯酶 (PDE)的表達增加。然而最近有實驗結(jié)果提示，在體外過量表達PPAR-γ可引起脂肪細胞IR，對此現(xiàn)象還沒有明確的解釋，尚待進一步研究。

TZDs可以改善肥胖患者IR，可能與PPAR-γ抑制成熟脂肪細胞中瘦素、抵抗素、TNF-α基因的表達有關(guān)。但是長時間應(yīng)用TZDs會產(chǎn)生體質(zhì)量增加或者IR加重。具體機制還不清楚，可能由于PPAR-γ使體內(nèi)脂肪重新分布。有研究顯示，給予PPAR-γ后皮下脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少［44］。研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)抑制PPAR-γ的活性可以改善IR。3T3-L1細胞給予PPAR-γ抑制劑，可以阻斷由TZDs誘導(dǎo)3T3-L1細胞向成熟脂肪細胞分化，同時可以增加3T3-L1細胞糖攝取［45］。SR-202為 PPAR-γ 的選擇性抑制劑，它可以抑制小鼠前脂肪細胞的分化［46］。

最近，對PPAR-γ+/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ在胰島素敏感性方面的作用相反，當(dāng)給予高脂肪飼料后，PPAR-γ+/-小鼠有部分對抗體質(zhì)量增加的作用，而在同種野生型小鼠則引起脂肪組織的過度增長和肥胖，并且PPAR-γ+/-小鼠也可以免于在野生型小鼠中出現(xiàn)的伴隨體質(zhì)量增加而引起的IR［47］。從人類的基因研究表明，降低的PPAR-γ活性也可以免于 IR，很多的研究都證實在人類PPAR-γ外顯子B處存在相當(dāng)普遍的多態(tài)性。如PPAR-γ異型體 (P12A)的N端改變一個氨基酸就可以降低它的轉(zhuǎn)錄活性［48］，在多個民族中這些多態(tài)性與降低的體質(zhì)指數(shù)和胰島素敏感性的升高緊密相關(guān)［49］，但也有相反的結(jié)論。這反映了胰島素比較復(fù)雜，其多基因的本質(zhì)或多環(huán)境因子等對其表型具有影響。PPAR-γ的多態(tài)性與糖尿病的發(fā)生存在相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)PPAR-γ基因突變可引起體質(zhì)量及胰島素敏感性的改變，PPAR-γ2基因Pro12Ala變異可以降低糖尿病的發(fā)生，即PPAR-γ2基因的第12密碼子的脯氨酸若替換為丙氨酸，可以增加胰島素的敏感性和減少2型糖尿病的發(fā)生。

綜上所述，PPAR-γ與脂肪細胞的分化、肥胖、IR及2型糖尿病關(guān)系密切，其受體激動劑TZDs用于臨床已取得了較好的療效，但其長期療效仍需進一步觀察。通過深入研究它們的關(guān)系，能更全面地認識肥胖和2型糖尿病的發(fā)病機制，從而做出針對性的防治。

1 Stumvoll M，Goldstein BJ，van Haeften TW.Type 2 diabetes:principles of pathogenesis and therapy ［J］. Lancet， 2005， 365(9467):1333-1346.

2 Issemann I，Green S.Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators ［J］.Nature，1990，347(6294):645-650.

3 Chawla A，Repa JJ，Evans RM，et al.Nuclear receptors and lipid physiology:opening the X-files ［J］.Science，2001，294(5548):1866-1870.

4 Braissant O，F(xiàn)oufelle F，Scotto C，et al.Differential expression of peroxisome proliferatoractivated receptors(PPARs):tissue distribution of PPAR-alpha， -beta，and-gamma in the adult rat［J］.Endocrinology，1996，137(1):354-366.

5 Braissant O，Wahli W.Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptoralpha， -beta，and-gamma during rat embryonic development ［J］.Endocrinology，1998，139(6):2748-2754.

6 Mansen A，Guardiola-Diaz H，Rafter J，et al.Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)in the mouse colonic mucosa ［J］.Biochem Biophys Res Commun，1996，222(3):844-851.

7 Owen GI，Zelent A.Origins and evolutionary diversification of the nuclear receptor superfamily ［J］.Cell Mol Life Sci，2000，57(5):809-827.

8 Forman BM，Tontonoz P，Chen J，et al.15-Deoxy-delta 12，14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR gamma ［J］.Cell，1995，83(5):803-812.

9 Nagy L，Tontonoz P，Alvarez JG，et al.Oxidized LDL regulatesmacrophagegene expression through ligand activation of PPARgamma ［J］.Cell，1998，93(2):229-240.

10 Huang JT，Welch JS，Ricote M，et al.Interleukin-4-dependent production of PPAR-gamma ligands in macrophages by 12/15-lipoxygenase ［ J］. Nature， 1999， 400(6742):378-382.

11 Lehmann JM，Moore LB，Smith-Oliver TA，et al.An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPAR gamma) ［J］.J Biol Chem，1995，270(22):12953-12956.

12 Kurosaki E，Nakano R，Shimaya A，et al.Differential effects of YM440 a hypoglycemic agent on binding to a peroxisome proliferatoractivated receptor gamma and its transactivation ［J］.Biochem Pharmacol，2003，65(5):795-805.

13 Ogata M，Tsujita M，Hossain MA，et al.On the mechanism for PPAR agonists to enhance ABCA1 gene expression ［J］.Atherosclerosis，2009，205(2):413-419.

14 Kliewer SA，Sundseth SS，Jones SA，et al.Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1997，94(9):4318-4323.

15 Reifel-Miller A，Otto K，Hawkins E，et al.A peroxisome proliferator-activated receptor alpha/gamma dual agonist with a unique in vitro profile and potent glucose and lipid effects in rodent models of type 2 diabetes and dyslipidemia ［J］.MolEndocrinol，2005， 19(6):1593-1605.

16 Arnaiz-Villena A，F(xiàn)ernández-Honrado M，Areces C，et al.Amerindians show no association of PPAR-γ2 gene Ala12 allele and obesity:an"unthrifty"variant population genetics［J］.Mol Biol Rep，2013，40(2):1767-74.

17 Takenaka A，Nakamura S，Mitsunaga F，et al.Human-specific SNP in obesity genes，adrenergic receptor beta2(ADRB2)，Beta3(ADRB3)，and PPAR γ2(PPARG)，duringprimate evolution ［J］. PLoS One，2012，7(8):e43461.

18 Badawi AF，Eldeen MB，Liu Y，et al.Inhibition of rat mammary gland carcinogenesis by simultaneous targeting of cyclooxygenase-2 and peroxisome proliferator-activated receptor gamma ［J］.Cancer Res，2004，64(3):1181-1189.

19 Anghel SI，Wahli W.Fat poetry:a kingdom for PPAR gamma ［J］.Cell Res，2007，17(6):486-511.

20 Rosen ED，MacDougald OA.Adipocyte differentiation from the inside out［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2006，7(12):885-896.

21 Huang B，Yuan HD，Kim DY，et al.Cinnamaldehyde prevents adipocyte differentiation and adipogenesis via regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma(PPARgamma)and AMP-activated protein kinase(AMPK)pathways［J］.J Agric Food Chem，2011，59(8):3666-3673.

22 Rosen ED，Hsu CH，Wang X，et al.C/EBPalpha induces adipogenesis through PPAR-gamma:aunifiedpathway ［J］.Genes Dev，2002，16(1):22-26.

23 Imai T，Takakuwa R，Marchand S，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is required in mature white and brown adipocytes for their survival in the mouse ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101(13):4543-4547.

24 Jones JR，Barrick C，Kim KA，et al.Deletion of PPARgamma in adipose tissues of mice protects against high fat diet-induced obesity and insulin resistance ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102(17):6207-6212.

25 He W，Barak Y，Hevener A，et al.Adipose-specific peroxisome proliferator-activated receptor gamma knockout causes insulin resistance in fat and liver but not in muscle［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(26):15712-15717.

26 Semple RK，Chatterjee VK，O'Rahilly S.PPAR gamma and human metabolic disease［J］.J Clin Invest，2006，116(3):581-589.

27 Banerjee SS，F(xiàn)einberg MW，Watanabe M，et al.The Kruppel-like factor KLF2 inhibits peroxisome proliferator-activated receptorgamma expression and adipogenesis［J］.J Biol Chem，2003，278(4):2581-2584.

28 Tong Q，Tsai J，Tan G，et al.Interaction between GATA and the C/EBP family of transcription factors is critical in GATA-mediated suppression of adipocyte differentiation［J］.Mol Cell Biol，2005，25(2):706-715.

29 Rieusset J，Chambrier C，Bouzakri K，et al.The expression of the p85alpha subunit of phosphatidylinositol 3-kinase is induced by activation of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human adipocytes［J］.Diabetologia，2001，44(5):544-554.

30 McIlroy GD，Delibegovic M，Owen C.et al.Fenretinide treatment prevents diet-induced obesity in association with major alterations in retinoid homeostatic gene expression in adipose，liver and hypothalamus［J］.Diabetes，2013，62(3):825-836.

31 Kamon J，Yamauchi T，Terauchi Y，et al.The mechanisms by which PPARgamma and adiponectin regulate glucose and lipid metabolism ［J］. Nippon Yakurigaku Zasshi，2003，122(4):294-300.

32 Kadowaki T.PPAR gamma agonist and antagonist ［J］. Nippon Yakurigaku Zasshi，2001，118(5):321-326.

33 Zimmermann R，Haemmerle G，Wagner EM，et al.Decreased fatty acid esterification compensates for the reduced lipolytic activity in hormone-sensitive lipase-deficient white adipose tissue ［J］.J Lipid Res，2003，44(11):2089-2099.

34 Wang ZW，Pan WT，Lee Y，et al.The role of leptin resistance in the lipid abnormalities of aging ［J］.FASEB J，2001，15(1):108-114.

35 de la Monte SM，Pang M，Chaudhry R，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor agonist treatment of alcohol-induced hepatic insulin resistance ［J］.Hepatol Res，2011，41(4):386-398.

36 Pichiah PB，Moon HJ，Park JE.et al.Ethanolic extract of seabuckthorn(Hippophae rhamnoides L)prevents high-fat diet-induced obesity in mice through down-regulation of adipogenic and lipogenic gene expression ［J］.Nutr Res，2012，32(11):856-864.

37 Desvergne BI，Jpenberg A，Devchand，PR，et al.The peroxisome proliferator-activated receptors at the cross-road of diet and hormonal signalling［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，1998，65(1-6):65-74.

38 Ahluwalia M，Evans M，Morris K，et al.The influence of the Pro12Ala mutation of the PPAR-gamma receptor gene on metabolic and clinical characteristics in treatment-naive patients with type 2 diabetes ［J］.Dia-betes Obes Metab，2002，4(6):376-378.

39 Zraika S，Dunlop M，Proietto J，et al.Effects of free fatty acids on insulin secretion in obesity［J］.Obes Rev，2002，3(2):103-112.

40 Lupi R，Dotta F，Marselli L，et al.Prolonged exposure to free fatty acids has cytostatic and pro-apoptotic effects on human pancreatic islets:evidence that beta-cell death is caspase mediated，partially dependent on ceramide pathway，and Bcl-2 regulated ［J］.Diabetes，2002，51(5):1437-1442.

41 Lupi R，Del Guerra S，Marselli L，et al.Rosiglitazone prevents the impairment of human islet function induced by fatty acids:evidence for a role of PPARgamma2 in the modulation of insulin secretion［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，286(4):E560-E567.

42 Iwata M，Haruta T，Usui I，et al.Pioglitazone ameliorates tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance by a mechanism independent of adipogenic activity of peroxisome proliferator- -activated receptorgamma ［J］.Diabetes，2001，50(5):1083-1092.

43 Kurosaki E，Nakano R，Shimaya A，et al.Differential effects of YM440 a hypoglycemic agent on binding to a peroxisome proliferatoractivated receptor gamma and its transactivation ［J］.Biochem Pharmacol，2003，65(5):795-805.

44 Mori Y，Murakawa Y，Okada K，et al.Effect of troglitazone on body fat distribution in type 2 diabetic patients ［J］. Diabetes Care，1999，22(6):908-912.

45 Camp HS，Chaudhry A，Leff T.A novel potent antagonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma blocks adipocyte differentiation but does not revert the phenotype of terminally differentiated adipocytes［J］.Endocrinology，2001，142(7):3207-3213.

46 Rieusset J，Touri F，Michalik L，et al.A new selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma antagonist with antiobesity and antidiabetic activity ［J］.Mol Endocrinol，2002，16(11):2628-2644.

47 Ferre P.The biology of peroxisome proliferator-activated receptors:relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity ［J］.Diabetes，2004，53(Suppl 1):S43-S50.

48 Hara K，Okada T，Tobe K，et al.The Pro12Ala polymorphism in PPAR gamma2 may confer resistance to type 2 diabetes［J］.Biochem BiophysResCommun，2000，271(1):212-216.

49 Miles PD，Barak Y，He W，et al.Improved insulin-sensitivity in mice heterozygous for PPAR-gamma deficiency ［J］.J Clin Invest，2000，105(3):287-292.