伍楚蓉 楊 文 黃紅東 羅 寧 (南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海人民醫(yī)院腫瘤一科，廣東 佛山 5800)

炎癥性腸病(IBD)，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，是病因不明確的慢性腸道炎癥，多在中青年輕發(fā)病，呈慢性反復(fù)發(fā)作過(guò)程，以黏血便、腹瀉、腹痛、消瘦和貧血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、腸梗阻、腸出血及癌變等并發(fā)癥。雖然研究發(fā)現(xiàn)IBD的發(fā)生主要與腸道免疫應(yīng)答異常密切關(guān)系，但是病因及發(fā)病機(jī)制仍不太清楚，目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于多因素相互作用所致，腸黏膜免疫調(diào)節(jié)異常、持續(xù)的腸道感染、腸黏膜屏障缺損、遺傳和環(huán)境等共同參與疾病的發(fā)生過(guò)程〔1，2〕。傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究顯示IBD具有遺傳易感性，家族聚集現(xiàn)象、單卵雙生子同患率高于雙卵雙生子、猶太人發(fā)病率高以及UC易伴發(fā)一些免疫或遺傳性疾病等方面〔3〕。對(duì)中國(guó)人群的基因多態(tài)性分布以及與UC的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn) MICA、MICB、CTLA-4、MTHFR 與 UC 相關(guān)〔4～6〕，未見(jiàn)其他基因與UC相關(guān)，這提示我國(guó)UC基因型分布與歐美國(guó)家不同，IBD遺傳易感性存在種族差異。

1 MICA基因多態(tài)性與UC的相關(guān)性

MIC(major histocompatibility complex classⅠchain-related gene)基因與MHC-Ⅰ類(lèi)基因相連鎖，同源性很高，具有較高的基因多態(tài)性，但分子結(jié)構(gòu)、功能和組織分布不同于經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)基因。MICA基因與HLA-B彼鄰，距HLA-B著絲粒端僅40 kb。MICA基因全長(zhǎng)11 722 bp，編碼1 382 bp的轉(zhuǎn)錄子，包括6個(gè)外顯子(exon 1～6)。Exon 1編碼L前導(dǎo)肽，exon 2～4分別編碼細(xì)胞外α1、α2和α3結(jié)構(gòu)域，exon5編碼跨膜 (TM)區(qū)，exon6編碼胞內(nèi)區(qū)。在MICA基因的跨膜區(qū)發(fā)現(xiàn)了微衛(wèi)星(GCT)。目前，已發(fā)現(xiàn)7個(gè)等位基因，分別命名為 A4、A5、A5.1、A6、A7、A9 和 A10，數(shù)字代表了 GCT 的重復(fù)數(shù)，A5.1 是由5個(gè)GCT重復(fù)順序再加上一個(gè)額外核苷酸插入成的序列(GGCT)，導(dǎo)致移碼突變，在TM區(qū)產(chǎn)生早現(xiàn)的終止密碼子，編碼胞內(nèi)區(qū)截短的MICA分子。MICA等位基因與HLA-B基因的緊密連鎖，研究表明MICA已成為某些MHC相關(guān)的自身免疫性疾病的候選基因，如強(qiáng)直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常銀屑病、Addison病、Behcet病、胰島素依賴(lài)性糖尿病、乳糜瀉病及IBD等〔7～12〕，而且在器官移植的相關(guān)性研究中也成為研究熱點(diǎn)〔13〕。盡管人類(lèi)MICA基因多態(tài)性與多種自身免疫性疾病相關(guān)，但是這種多態(tài)性功能性相關(guān)機(jī)制仍然不明確〔14，15〕。

MICA蛋白主要分布在上皮細(xì)胞系中，尤其是胃腸道上皮細(xì)胞，多年研究結(jié)果顯示MICA可能是一種應(yīng)激性蛋白標(biāo)志，高溫、病毒或感染、DNA損傷等因素均可致細(xì)胞表面MIC蛋白表達(dá)增加。MICA的受體NKG2D為C型凝集素，是NK細(xì)胞上最常見(jiàn)的受體，在絕大多數(shù)γδT細(xì)胞、CD8+αβT細(xì)胞和NK細(xì)胞、激活的 CD4+T細(xì)胞表面上都可檢測(cè)到〔16～18〕。NKG2D 通過(guò)與感染的細(xì)胞、過(guò)度應(yīng)激細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面誘導(dǎo)產(chǎn)生的配體結(jié)合，從而激活 NK細(xì)胞，δγT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞表面以及CD4+T細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的殺細(xì)胞活性。NKG2D受體與轉(zhuǎn)接蛋白結(jié)合來(lái)分別傳遞協(xié)同刺激信號(hào)或完全激活信號(hào)〔19〕，NKG2D有兩種轉(zhuǎn)接蛋白，DAP10和DAP12，他們與NKG2D，DAP12細(xì)胞質(zhì)區(qū)內(nèi)含有免疫受體酪氨酸活基序(ITAM)，NKG2D受體與其結(jié)合產(chǎn)生完全激活信號(hào);但是DAP10與DAP12不同，DAP10胞質(zhì)區(qū)含有YxxM基序，NKG2D通過(guò)起產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)。NK細(xì)胞在激活的情況下產(chǎn)生完全和協(xié)同兩種激活途徑對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。通過(guò)DAP10產(chǎn)生的信號(hào)能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，通過(guò)DAP12傳遞活化信號(hào)可以促進(jìn)NK細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ，消除腫瘤、殺傷體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞〔20〕。NKG2D 受體與MICA結(jié)合部位是在MICA分子胞外區(qū)，故MICA 2～4外顯子多態(tài)性對(duì)疾病的發(fā)生有比較重要作用，MICA微衛(wèi)星多態(tài)性決定胞內(nèi)區(qū)尾端的缺失與否，對(duì)形成可溶性MICA分子相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)MICA*A5.1等位基因編碼的蛋白與其他的6個(gè)相關(guān)的等位基因的表達(dá)產(chǎn)物相比，缺失了胞內(nèi)區(qū)和部分跨膜區(qū)。Suemizu等〔21〕發(fā)現(xiàn)了MICA*A5.1等位基因?qū)?yīng)的截短型的MICA分子表達(dá)于細(xì)胞表面的頂端，而全長(zhǎng)型的MICA分子則表達(dá)于細(xì)胞表面的基底外側(cè)，該部位正好與上皮細(xì)胞內(nèi)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞相互作用。對(duì)MICA*A5.1等位基因編碼的MICA分子在細(xì)胞頂端。國(guó)外學(xué)者把MICA*A5.1等位基因轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞里，發(fā)現(xiàn)這種胞內(nèi)區(qū)截短的MICA蛋白表達(dá)分布于頂端細(xì)胞表面，而MICA*A5等位基因?qū)?yīng)的全長(zhǎng)型MICA蛋白表達(dá)分布于基底細(xì)胞外側(cè)。并通過(guò)定點(diǎn)突變發(fā)現(xiàn)Leu-Val(344-345)是MICA蛋白表達(dá)于細(xì)胞基底部的必要條件。而MICA*A5.1等位基因?qū)?yīng)的氨基酸序列終止于第304位，因此可以解釋為什么MICA*A5.1等位基因?qū)?yīng)的蛋白表達(dá)與細(xì)胞的位置發(fā)生改變〔21〕。Leu-Val(344-345)是MICA在細(xì)胞膜上穩(wěn)定的必要氨基酸序列，在MICA分子細(xì)胞質(zhì)尾部，在腸上皮細(xì)胞表面，也是NK和TIELs，因此也是與之接觸發(fā)揮作用的首要條件，因此，MICA*A5.1不正確的跨膜位置似乎有道理的解釋為免疫功能的缺陷基礎(chǔ)和在天然免疫中的不利作用。研究報(bào)道，MICA*A5.1與許多自身免疫性疾病相關(guān)，如糖尿病、乳糜瀉、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白塞病等相關(guān)，但是MICA*A5.1如何影響自身免疫的進(jìn)程仍然不明確。Gambelunghe等〔22〕報(bào)道MICA*A5.1基因與SLE正相關(guān)，但是起引起自身免疫性疾病疾病的具體發(fā)病機(jī)制仍然不明確。

NK細(xì)胞、δγT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞在感染、移植及其他的應(yīng)激性細(xì)胞的免疫監(jiān)視中而不激活自身免疫反應(yīng)，這是NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的內(nèi)在特性。NK細(xì)胞的激活受抑制性受體和激活性受體控制，這些受體的配體在一些潛在的靶細(xì)胞表達(dá)，正常情況下，NK細(xì)胞大量的抑制性受體識(shí)別正常細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)的控制而不被激活。在感染、移植或應(yīng)激情況下通過(guò)減少抑制性受體配體或者增加激活性受體配體的表達(dá)克服這些自身耐受的抑制，這些激活性配體和抑制性配體的表達(dá)平衡將會(huì)決定某些細(xì)胞是否成為NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷靶細(xì)胞〔23〕。大部分激活性NK細(xì)胞受體也在CD8+T細(xì)胞表面表達(dá)，通過(guò)特異性抗原使TCR受體激活的閾值降低。因此，異常的NK細(xì)胞和T細(xì)胞受體配體增減可能誘導(dǎo)NK細(xì)胞或T細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。MICA/B是應(yīng)激性誘導(dǎo)蛋白通過(guò)激活性受體NKG2D激活NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞〔24〕。NKG2D表達(dá)在所有的人NK細(xì)胞、δγT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞表面，潛在的靶細(xì)胞表面的配體與NKG2D結(jié)合可能打破免疫耐受，如果通過(guò)炎癥過(guò)程誘導(dǎo)MIC分子非特異性表達(dá)或者易感體質(zhì)個(gè)體異常表達(dá)，可引發(fā)或加重自身免疫性反應(yīng)的發(fā)生。

自身反應(yīng)性是免疫介導(dǎo)的自身組織或者細(xì)胞破壞，這個(gè)過(guò)程直到抗原消除瞬間消失或者持續(xù)存在。這些可能是通過(guò)T細(xì)胞直接的破壞作用或者是細(xì)胞因子介導(dǎo)的對(duì)宿主組織的細(xì)胞毒性破壞作用。NKG2D及配體在腫瘤和感染行疾病中對(duì)有免疫監(jiān)視作用，但是在自身免疫性疾病疾病中可能是有害的，在腫瘤MICA與NKG2D結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，在應(yīng)激情況下，腸上皮組織高表達(dá)MIC分子，MIC分子通過(guò)NKG2D激活NK細(xì)胞或者CD8+T細(xì)胞，使對(duì)自身組織產(chǎn)生殺傷機(jī)制。在自身免疫性疾病中MICA分子作為自身抗原與表達(dá)有NKG2D受體的免疫細(xì)胞結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞毒作用殺傷感染或應(yīng)激性細(xì)胞，對(duì)自身組織產(chǎn)生破壞性作用，導(dǎo)致局部黏膜組織炎癥的發(fā)生。

NKG2D和配體自身免疫性疾病發(fā)病過(guò)程中的作用首次在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中發(fā)現(xiàn)〔25〕，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度與外周血和關(guān)節(jié)炎炎性組織中大量的CD4+CD28－T細(xì)胞相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)這些CD4+T細(xì)胞都表達(dá)NKG2D受體，而在正常的CD4+T細(xì)胞表面表達(dá)缺失。TNF和IL-15誘導(dǎo)NKG2D的表達(dá)，TNF和IL-15在炎性關(guān)節(jié)滑液和RA患者的血清中大量存在。再者，RA患者異常性的高表達(dá)MIC配體，MIC配體能夠刺激自身固有的CD4+CD28－T增殖和分泌INFγ，RA患者的血清中的可溶性MICA含量增加，而這些可溶性MICA是關(guān)節(jié)滑液來(lái)源的，sMICA沒(méi)能下調(diào)NKG2D的表達(dá)，反而表達(dá)增加，這主要是腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-15(IL-15)的相反的調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)NKG2D的表達(dá)。NKG2D的調(diào)節(jié)異常和組織中MIC的異常表達(dá)能夠引起T細(xì)胞的激活，NKG2D的特異性表達(dá)和MIC分子的異常表達(dá)在靶器官組織中的環(huán)境中能夠引起自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活，因此引起自身持久的病理反應(yīng)〔26〕。最近研究表明，在細(xì)胞特異性特點(diǎn)上NKG2D信號(hào)與IL-15受體機(jī)制是一致的〔27，28〕。研究發(fā)現(xiàn)人MICA基因多態(tài)性與胰島素依賴(lài)型糖尿病相關(guān)，但是這種多態(tài)性的功能相關(guān)性仍然不明確，但是很多對(duì)非肥胖型糖尿病小鼠(NOD)模型研究，NKG2D與配體參與自身免疫性糖尿病的發(fā)病過(guò)程〔29〕，NOD小鼠表達(dá)NKG2D配體，并且浸潤(rùn)在胰腺中的自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞表達(dá)有NKG2D受體，抗NKG2D抗體治療抑制自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的功能，前驅(qū)期糖尿病能夠完全阻止糖尿病的進(jìn)展。

傳統(tǒng)上認(rèn)為NKG2D是一種TCR的共刺激分子不能獨(dú)立地顯示其功能，最近的研究表明乳糜瀉的研究表明IL-15和IL-2誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞表達(dá)NKG2D分子，能夠通過(guò)NKG2D分子獨(dú)立發(fā)揮細(xì)胞毒性功能。在CD的研究中，高劑量IL-2刺激的CD4+NKG2D+T細(xì)胞在無(wú)TCR信號(hào)介導(dǎo)的情況下能夠單獨(dú)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，IL-15能都上調(diào)CD病人的CD4+NKG2D+T細(xì)胞NKG2D受體的表達(dá)〔30，31〕。最近研究表明IL-15和TNF-α誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞表面表達(dá) NKG2D受體，IL-15能夠誘導(dǎo)CD4+T和CD8+T細(xì)胞增殖，CD4+T細(xì)胞在增長(zhǎng)的同時(shí)能夠顯著表達(dá)NKG2D受體。MICA在腸道上皮細(xì)胞高表達(dá)，這些CD4+NKG2D+T細(xì)胞毒性T細(xì)胞能誘導(dǎo)腸道黏膜的破壞。最近研究表明IL-12和IL-15能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)而增加細(xì)胞的細(xì)胞毒性〔32〕。

已經(jīng)證明乳糜瀉病人腸道上皮中高表達(dá)MIC分子與NKG2D分子激活對(duì)疾病的發(fā)展有關(guān)。MIC蛋白在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，在在活動(dòng)性CD病人腸道上皮高表達(dá)，并且隨著疾病的痊愈而降低。乳糜瀉病人中腸上皮細(xì)胞中IL-15高表達(dá)，在NKG2D介導(dǎo)的應(yīng)激的上皮細(xì)胞中產(chǎn)生的IL-15一是能夠誘導(dǎo)MIC分子，二是通過(guò)識(shí)別腸道上皮細(xì)胞的MIC分子，改變腸上皮淋巴細(xì)胞的抗原特異性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為T(mén)CR受體特異性的細(xì)胞毒性功能〔33～35〕。Ito等〔36〕研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié) NKG2D 信號(hào)通路能夠控制實(shí)驗(yàn)性大鼠慢性結(jié)腸炎癥。Kjellev等〔37〕通過(guò)實(shí)驗(yàn)性大鼠研究發(fā)現(xiàn)CD4(+)NKG2D(+)T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎老鼠體內(nèi)增加，NKG2D在這種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭性缙谘装Y的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，Perera等〔38〕研究非經(jīng)典MHCⅠ類(lèi)分子在IBD腸道上皮細(xì)胞的表達(dá)情況，諸多證據(jù)表明IBD的腸黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)，其中涉及炎性細(xì)胞的異常激活和(或)特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的激活失敗。Lü等〔39〕體外研究發(fā)現(xiàn)UC患者中腸黏膜MICA mRNA表達(dá)升高，MICA*A5.1基因型UC患者表達(dá)于腸黏膜上皮細(xì)胞的MICA*A5.1蛋白易脫落，形成可溶性MICA分子，導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)下降，從而減弱NK細(xì)胞，γδT細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等對(duì)其的識(shí)別和清除，擾亂正常的免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)等。同時(shí)sMICA分子可能在腸黏膜局部持續(xù)性刺激腸黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞和其他免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞等，從而使局部的免疫反應(yīng)亢進(jìn)，導(dǎo)致 UC的發(fā)生。Park等〔40〕研究轉(zhuǎn)基因(T3b-MICA Tg)老鼠，選擇性地在小腸表達(dá)MICA分子，結(jié)果顯示在腸道上皮細(xì)胞有TCRαβ CD4 CD8αα雙陽(yáng)性黏膜上皮淋巴細(xì)胞。Allez等〔41〕研究顯示CD和UC患者腸上皮MICA表達(dá)上調(diào)，MICA可能與腸上皮細(xì)胞和腸黏膜T細(xì)胞表達(dá)的NKG2D受體結(jié)合，殺傷表達(dá)MICA的靶細(xì)胞，CD4+NKG2D+細(xì)胞毒性T細(xì)胞導(dǎo)致炎癥的發(fā)生以致腸道黏膜的損傷，比CD患者的低。在UC、CD和正常對(duì)照組中外周血和腸黏膜CD8+T細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)沒(méi)有差別;但是在CD外周血和腸黏膜患者中CD4+NKG2D+T細(xì)胞較UC和正常組的高，提示NKG2D-MICA介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)對(duì)腸黏膜產(chǎn)生損傷作用，并作為效應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生高水平的IFN-γ，CD4+NKG2D+T細(xì)胞能夠殺傷外源性表達(dá)MICA分子靶目標(biāo)，但是UC無(wú)這種效應(yīng)。MICA基因是如何影響UC的起病及發(fā)病過(guò)程，國(guó)內(nèi)外在這方面的報(bào)道也很少。

2 巨細(xì)胞病毒感染與UC的相關(guān)性

人巨細(xì)胞病毒(HCMV)屬于皰疹病毒家族，它能在人體內(nèi)建立起一個(gè)終身持久的潛伏性感染，并且間歇不斷復(fù)發(fā)，當(dāng)人免疫力強(qiáng)盛時(shí)潛伏而不顯，但是在人體免疫力低下時(shí)，可出現(xiàn)復(fù)發(fā)感染，造成嚴(yán)重?fù)p傷，在西方人群中感染率為70% ～80%〔42〕。雖然病毒感染大多處于潛伏狀態(tài)，但增加了免疫力缺乏的個(gè)體包括手術(shù)移植的宿主個(gè)體的發(fā)病率和死亡率。體外研究表明，HCMV能夠誘導(dǎo)大量MHC-Ⅰ類(lèi)分子MICA和MICB的表達(dá)，這些蛋白都是NKG2D受體的配體，NKG2D受體表達(dá)在NK細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞，γδT細(xì)胞表面，MICA是細(xì)胞毒作用、細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌的共刺激分子，MICA蛋白表達(dá)在腸道上皮細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞表面，成纖維細(xì)胞，但是不在外周血T和B細(xì)胞表面表達(dá)〔43，44〕，是一種應(yīng)激性蛋白，在熱休克，射線，或者感染的情況下或者某些腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。HCMV編碼的蛋白結(jié)合細(xì)胞的MICB、ULBP1和ULBP2阻止了這些蛋白表達(dá)于細(xì)胞表面，這樣阻止了這些蛋白結(jié)合激活性受體NKG2D產(chǎn)生NK細(xì)胞激活信號(hào)，但是MICA不與UL16蛋白結(jié)合〔45〕，還是表達(dá)于細(xì)胞表面，說(shuō)明MICA在巨細(xì)胞病毒感染后發(fā)揮著重要作用，但MICA在HCMV感染中的機(jī)制尚未明確。

HCMV感染與IBD等慢性疾病之間的相關(guān)性研究日益增多〔46，47〕，HCMV侵入機(jī)體后常呈無(wú)癥狀性感染，可能是機(jī)體免疫功能受抑制時(shí)可被激活，但是HCMV的具體發(fā)病機(jī)制還不明確，需進(jìn)一步研究。胃腸道巨細(xì)胞病毒感染疾病可能在免疫功能正常人群中發(fā)生，但是大部分是有免疫缺陷綜合征或者器官移植，癌癥化療后和激素治療病人，在胃腸道巨細(xì)胞病毒感染疾病，總的發(fā)病率和病理?yè)p害的部位根據(jù)宿主免疫缺陷的原因產(chǎn)生，潰瘍、邊緣性磨損、黏膜下出血是肉眼可見(jiàn)的病理?yè)p害，然而與巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)的腸道病理?yè)p害非常復(fù)雜并且機(jī)制仍然不清楚。最近研究〔48〕報(bào)道IBD病人巨細(xì)胞病毒感染，IBD病人中特別是UC病人，HCMV復(fù)發(fā)感染較常見(jiàn)，可能是因?yàn)檫@些病人經(jīng)常使用免疫抑制劑，復(fù)發(fā)感染能夠引起嚴(yán)重潰瘍，再者HCMV能夠誘導(dǎo)重度UC，甚至一些沒(méi)有接受過(guò)免疫抑制劑治療的UC病人。然而HCMV在IBD病人腸道炎癥的發(fā)病意義至今不明確，有報(bào)道〔49〕HCMV在激發(fā)炎癥過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，有研究〔50〕報(bào)道CMV在腸道中無(wú)發(fā)病作用。

我國(guó)巨細(xì)胞病毒感染率比較高并與許多疾病相關(guān)，但在IBD中的研究較少。遺傳易感性作為IBD發(fā)病的內(nèi)因基礎(chǔ)已經(jīng)比較明確，有學(xué)者〔51〕研究認(rèn)為某些病毒的感染也是IBD發(fā)病的環(huán)境因素之一，可能是遺傳背景的個(gè)體在CMV感染后導(dǎo)致了免疫耐受的破壞而引起自身免疫反應(yīng)而觸發(fā)IBD。國(guó)外研究顯示在免疫缺陷綜合征患者中MICA*A5.1感染HMCV的危險(xiǎn)度增加〔52〕。本課題組前期研究〔53〕表明 MICA*A5.1與UC相關(guān)，MICA和MICB在腸道上皮中表達(dá)增加，NK細(xì)胞MICA的受體NKG2D表達(dá)增加，并發(fā)現(xiàn)患者血清中可溶性MICA分子較正常人高，UC患者外周血NK細(xì)胞表達(dá)NKG2D及胞內(nèi)INF-γ的量均高于正常對(duì)照者。這些是否因?yàn)槟c道病毒感染所致，在我國(guó)巨細(xì)胞病毒感染是否是UC的發(fā)病原因，是否具有MICA*A5.1基因型的患者在病毒感染和基因易感的情況下引起腸道炎癥的發(fā)生。

IBD的發(fā)病機(jī)制與遺傳和環(huán)境等多種因素導(dǎo)致的免疫應(yīng)答異常有關(guān)，特別是 CD4+T細(xì)胞的機(jī)制研究較多，但在NKG2D受體的激活上研究較少。NKG2D受體在NK細(xì)胞、δγT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞以及激活的CD4+T細(xì)胞表面都有表達(dá)，但是MICA是如何影響腸道炎癥的發(fā)生發(fā)展的;MICA分子是與哪種炎性細(xì)胞相互作用產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用從而產(chǎn)生對(duì)腸道黏膜的損傷破壞作用?NKG2D-MICA介導(dǎo)的炎癥在IBD中的免疫過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又是如何;NKG2D及配體相互作用是直接的細(xì)胞毒性作用還是作為共刺激分子激活T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，發(fā)揮作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路是什么，這些都需要做進(jìn)一步的研究。

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