孫 濤 夏世金 吳俊珍 胡明冬

2200040 上海，上海市老年醫(yī)學(xué)研究所

3400037重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科

孫 濤，夏世金，吳俊珍，等.低氧性肺氣血屏障炎癥與機(jī)制［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(6):547-550.

2200040 上海，上海市老年醫(yī)學(xué)研究所

3400037重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科

肺氣血屏障(blood-air barrier)，也稱肺泡毛細(xì)血管屏障(alveolar-capillary barrier)或肺血?dú)馄琳希煞闻荼砻嬉后w層、I型肺泡細(xì)胞與基膜、薄層結(jié)締組織、毛細(xì)血管基膜與內(nèi)皮等組成［1］，是使肺泡與肺毛細(xì)血管緊密相連的組織結(jié)構(gòu)，以保證機(jī)體氣體進(jìn)行正常的交換。

然而，低氧及其產(chǎn)生的炎癥可損傷肺氣血屏障的結(jié)構(gòu)與功能。氣血屏障完整性對(duì)于肺氣體交換、防止血液中物質(zhì)返流入間質(zhì)和肺泡腔等至關(guān)重要［2］，血?dú)馄琳贤暾云茐目蓪?dǎo)致高通透性肺水腫。肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞是組成肺血?dú)馄琳系膬煞N重要細(xì)胞，這兩種細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能異常是氣血屏障功能異常的主要病理生理機(jī)制。而低氧及其低氧所致的炎癥是導(dǎo)致兩種細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能異常的重要原因，并可引起肺氣血屏障功能異常，進(jìn)而使肺血管通透性增加，在非心源性肺水腫(如高原性肺水腫、急性肺損傷等)的病理生理中發(fā)揮著重要作用。因此，關(guān)于低氧性肺氣血屏障炎癥與機(jī)制的研究顯得非常重要，并取得一定的進(jìn)展，現(xiàn)就此進(jìn)行綜述。

一、低氧與炎癥

1.低氧性炎癥與缺氧誘導(dǎo)因子:氧是機(jī)體進(jìn)行新陳代謝的必需物質(zhì)，缺氧對(duì)機(jī)體和細(xì)胞是一種強(qiáng)烈的應(yīng)激。細(xì)胞通過氧感受器和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路特異地調(diào)節(jié)某些基因或蛋白的表達(dá)來適應(yīng)低氧。

肺泡腔通透性增加可能是由于肺泡毛細(xì)血管靜水壓升高而引起，但是在低氧環(huán)境中，即使維持肺泡毛細(xì)血管靜水壓不變，也會(huì)引起肺泡腔水腫，這表明肺泡腔通透性增加可能是由低氧這一單一因素所引起。低氧使肺泡血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接松開，從而使含蛋白較高的液體滲入肺泡腔而引起水腫［3］。硝苯地平可以用來治療高原肺水腫(high altitude pulmonay edema，HAPE)，就是因其可通過抗炎效應(yīng)而維持肺氣血屏障的完整性［4］。水腫的最初階段，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)并無明顯升高，但長期處于低氧環(huán)境中，LDH可明顯升高，提示細(xì)胞損傷并不能解釋低氧性水腫。因此，初始階段的血管滲漏可能是由低氧導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)引起的，而隨后炎癥導(dǎo)致的細(xì)胞損傷又進(jìn)一步加劇血管滲漏［3］，兩者形成惡性循環(huán)。

缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor，HIF-1)是哺乳動(dòng)物維持氧平衡最主要的調(diào)節(jié)因子。HIF-1的活性對(duì)于組織缺血后的恢復(fù)是十分必要的。低氧可以增加HIF-1的穩(wěn)定性，促進(jìn)HIF-1與低氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE)的結(jié)合，從而誘導(dǎo)低氧靶基因的激活。HIF-1可以上調(diào)與血管系統(tǒng)相關(guān)蛋白的基因表達(dá)，如促進(jìn)血管生成的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體［5］，而VEGF可提高不同器官中內(nèi)皮細(xì)胞通透性。

HIF-1與炎癥反應(yīng)的發(fā)生也有著密切的關(guān)系［6］。在炎癥反應(yīng)中，HIF-1可使局部血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致更多的免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，從而引起氣血屏障的炎癥性損傷。因?yàn)檠鳒p慢，炎癥細(xì)胞和抗原耗氧量增加，導(dǎo)致炎癥部位形成局部低氧環(huán)境［5］。HIF-1的激活在組織低氧環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡恢復(fù)中也扮演著重要角色［7］。免疫細(xì)胞對(duì)低氧的應(yīng)答和核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號(hào)通路密切相關(guān)。在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和一些非免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，HIF可以激活NF-κB。低氧可以抑制PHD1的活性，促進(jìn)抑制性KB激酶(inhibitory kappa B kinase，IKK)的激活、IκB 磷酸化，解離出的NF-κB導(dǎo)致下游基因(如促炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-8、TNF-α、IL-6 等)的轉(zhuǎn)錄激活［8］。在巨噬細(xì)胞中 NF-κB 直接調(diào)節(jié)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄。缺乏IKK的巨噬細(xì)胞即使在低氧下也不能形成穩(wěn)定的HIF-1α蛋白。但是，只有NF-κB的激活同樣也不能使HIF-1α穩(wěn)定，這些結(jié)果顯示，HIF-1α的激活需要NF-κB和低氧的共同調(diào)節(jié)。而HIF-2α在低氧下的激活則不需要IKK［9］。缺乏HIF-1的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出遷移能力降低，吞噬細(xì)菌能力減弱，炎癥細(xì)胞因子的分泌減少［5］。

2.NOD樣受體家族炎癥小體與低氧性炎癥:NOD樣受體家族熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(The NOD-like receptor family，Pyrin Domain-Containing 3，NLRP3)炎癥小體是一種存在于細(xì)胞胞漿中的多蛋白復(fù)合物，主要是由NLRP3、相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosisassociated speck-like protein，ASC)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1)相互結(jié)合形成的，是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分［10］。近來發(fā)現(xiàn)其在呼吸系統(tǒng)炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著巨大的作用。病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)或者由于組織損傷和細(xì)胞死亡而釋放出來的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)可以激活NLR，并進(jìn)一步形成“炎癥小體”，使Pro-caspase-1分裂形成有活性的caspase-1，進(jìn)一步將IL-1β和IL-18等促炎癥細(xì)胞因子的前體形式進(jìn)行剪接，使其成熟并釋放到胞外引起炎癥反應(yīng)。這個(gè)過程有效地增加了炎癥因子的生物效價(jià)，使成熟的炎癥因子可釋放到胞外進(jìn)而發(fā)揮功能，并對(duì)Pro-IL-1β等底物進(jìn)行剪接使其成熟并釋放到胞外發(fā)揮功能，從而在機(jī)體固有免疫中發(fā)揮重要作用［10］。

炎癥小體，尤其是NLRP3炎癥小體，可與低氧損傷導(dǎo)致的危險(xiǎn)相關(guān)分子(如自由的三磷酸腺苷ATP)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子分泌，尤其是IL-1β，引起中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，激活的炎癥細(xì)胞進(jìn)一步招募更多的炎癥細(xì)胞并釋放大量的炎癥細(xì)胞因子引起炎癥的瀑布反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致肺泡和毛細(xì)血管的炎癥［11］。

三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)引起的NLRP3炎癥小體激活可導(dǎo)致低氧性炎癥。細(xì)胞內(nèi)ATP含量非常高，當(dāng)?shù)脱醣容^嚴(yán)重或者持續(xù)時(shí)間較長時(shí)，跨膜高ATP梯度就不能維持，ATP隨后從死亡或凋亡細(xì)胞中釋放，引起噬菌細(xì)胞激活，或者通過NLRP3炎癥小體觸發(fā)無菌性炎癥反應(yīng)。也有其他研究證明，ATP可從激活的炎癥細(xì)胞中釋放。中性粒細(xì)胞中的ATP可作為趨化信號(hào)，通過自分泌反饋回路，控制中性粒細(xì)胞的遷移［12］。這些現(xiàn)象表明，核苷酸的釋放與信號(hào)傳導(dǎo)可引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，尤其是低氧導(dǎo)致的炎癥［13］。

3.低氧性呼吸疾病與炎癥:在HAPE發(fā)病機(jī)制中，低氧性肺血管收縮導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變可引起血漿滲出至肺泡腔，隨后可見炎癥反應(yīng)的改變?；加懈咴苑尾考膊〉牡巧秸咄ǔ６加泻粑到y(tǒng)炎癥，應(yīng)用抗生素對(duì)這種呼吸系統(tǒng)炎癥無效，且只有回到低海拔區(qū)，這種炎癥才可被控制。在低氧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可見呼吸系統(tǒng)水腫形成，肺部炎癥細(xì)胞聚集，循環(huán)中促炎細(xì)胞因子升高。缺氧性肺血管收縮和肺毛細(xì)血管壓力失控可能有助于缺氧引起的肺部炎癥［14］。

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見的低氧性疾病，主要由周期性缺氧和復(fù)氧，系統(tǒng)性炎癥和血管疾病這三方面共同引起。對(duì)OSA患者的研究表明，斷斷續(xù)續(xù)低氧可導(dǎo)致促炎炎癥介質(zhì)的升高，例如循環(huán)中TNF-α。體外低氧和復(fù)氧模型表明，在促炎通路被激活的情況下，HIF適應(yīng)性應(yīng)答尚未改變［15］。

二、ROS-HIF-VEGF通道與肺氣血屏障低氧性損傷

暴露于低氧中的人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(human pulmonary artery endothelial cell，HPAEC)表現(xiàn)為過氧化氫(H2O2)、細(xì)胞核HIF-1α、細(xì)胞質(zhì)VEGF含量增加，內(nèi)皮細(xì)胞的通透性也增加?？寡趸瘎?、HIF-1 siRNA和VEGF抑制劑對(duì)可溶性VEGF受體-1(solublevascularendothelialgrowth factor receptor-1，sFlt-1)干預(yù)后，可以下調(diào)ROS-HIF-VEGF肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞滲出通道(ROS-HIF-VEGF pulmonary endothelial leak pathway)下游介質(zhì)［16］。

大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(rat pulmonary microvascular endothelial cells，RPMVECs)在低氧環(huán)境中培養(yǎng)24 h，其細(xì)胞內(nèi)ROS含量和單層細(xì)胞通透性均明顯增加［16］?；钚匝?reactive oxygen species，ROS)可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性［17］。低氧是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS的強(qiáng)力誘導(dǎo)因素。處于低氧中的動(dòng)物肺內(nèi) ROS和丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量明顯升高，而谷胱甘肽(glutathione，GSH)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)下降。ROS升高使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，MDA升高使肺組織產(chǎn)生更多自由基。GSH和SOD可保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞免受氧化和炎癥損害。低氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是抗氧化和促氧化失衡的一種表現(xiàn)，并可放大肺部炎癥反應(yīng)［18］。最近的研究證明ROS調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮單層通透性是通過激活HIF-1α和上調(diào)VEGF而完成的［16］。低氧可通過不同途徑導(dǎo)致ROS含量增加，例如還原型輔酶 Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+)氧化酶、線粒體電子傳遞、黃嘌呤氧化酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)［19］。采用抗氧化劑治療可以減輕低氧導(dǎo)致的肺血管的滲出，同樣也能減少HIF-1α和VEGF的表達(dá)。

HIF-1是引起缺氧的生理效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，它參與許多低氧刺激的基因調(diào)節(jié)。HIF-1是由HIF-1α亞基和HIF-1β亞基構(gòu)成的異源二聚體。在常氧下，HIF-1α被降解，但是低氧可以抑制HIF-1α羥基化，并使其易位到細(xì)胞核與HIF-1β結(jié)合形成HIF-1而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。HIF-1與編碼低氧應(yīng)激應(yīng)答蛋白基因的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，從而啟動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、糖酵解酶和VEGF的表達(dá)。低氧中，表達(dá)VEGF mRNA的蛋白含量升高，并且在不同器官中可以增加其血管通透性［16］。

VEGF可提高不同器官中內(nèi)皮細(xì)胞通透性?？扇苄訴EGF受體sFlt-1可減輕血管內(nèi)皮的通透性。sFlt-1是一種內(nèi)源性因子，可以和血漿中VEGF結(jié)合，因此可以抑制其生物效應(yīng)［20］。外源性sFlt-1可以提高敗血癥和ARDS模型的生存率，提示sFlt-1不僅可以治療敗血病和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)［21］，也可以治療高原性肺水腫和其他的與低氧相關(guān)的肺部疾病。HIF-1可以和VEGF的RTP801啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而提高VEGF的產(chǎn)量。低氧刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可以提高細(xì)胞核HIF-1和細(xì)胞質(zhì)VEGF水平，并可以被抗氧化劑抑制。

拮抗HIF-1α的siRNA可以最大程度的抑制單層內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，而且比抗氧化劑和可溶性VEGF受體的抑制效應(yīng)更強(qiáng)?？寡趸瘎┲委煵荒芡耆铚﨟IF-1α穩(wěn)定性，因其不能完全阻止低氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮通透性增加，這可能是因?yàn)榭寡趸瘎┎荒芡耆宄齊OS，也有可能是存在另一種非ROS介導(dǎo)的HIF-1α穩(wěn)定性調(diào)節(jié)?？扇苄訴EGF受體sFlt-1減輕單層內(nèi)皮細(xì)胞通透性的效力比不上siRNA，這可能是因?yàn)镠IF-1激活劑改變通透性是通過非VEGF依賴性機(jī)制，例如，通過改變內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白ZO(zona occludins)或緊密連接蛋白-1(claudin-1)［22］。

三、血管擴(kuò)張刺激磷蛋白與低氧性肺氣血屏障炎癥損傷

血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)是維持正常氣血屏障功能的核心蛋白。組織特異性VASP對(duì)維持肺泡毛細(xì)血管屏障功能起著至關(guān)重要的作用。處于低氧環(huán)境中的細(xì)胞VASP表達(dá)減少。NF-κB是VASP轉(zhuǎn)錄表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。抑制VASP表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞間通透性增加和中性粒細(xì)胞的遷移。在低氧誘導(dǎo)肺損傷小鼠模型中，VASP表達(dá)減少的小鼠與野生型小鼠相比，其肺損傷更加嚴(yán)重。抑制組織特異性VASP可以導(dǎo)致肺氣血屏障功能減退。表明VASP可以維持正常氣血屏障功能［23］。

炎癥損傷的主要特征有組織代謝障礙、對(duì)氧利用度減低和屏障功能減退。炎癥細(xì)胞因子可增加內(nèi)皮細(xì)胞之間縫隙的應(yīng)力纖維，也能增加肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間的應(yīng)力纖維，因此可增加微血管的通透性，影響肺氣血屏障功能，進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫形成和微血管管腔中的白細(xì)胞滲出。在炎癥和低氧誘導(dǎo)的肺損傷中，VASP表達(dá)被明顯抑制。通過細(xì)胞骨架重組，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架與VASP結(jié)合，從而保護(hù)生理性肺氣血屏障功能。VASP對(duì)細(xì)胞F-肌動(dòng)蛋白含量和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性具有重要作用。抑制VASP可導(dǎo)致肌動(dòng)球蛋白收縮力下降和剪切應(yīng)力的異常反應(yīng)。而這種異常可以導(dǎo)致組織的水腫與出血。肌動(dòng)蛋白的動(dòng)力學(xué)對(duì)急性炎癥期減少應(yīng)力纖維的形成以及肺氣血屏障功能和細(xì)胞間通透性的調(diào)控具有至關(guān)重要作用。因此VASP可以通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)而維持屏障的正常功能［24-26］。

在急性炎癥生理病理過程中，NF-κB可通過調(diào)控其下游炎癥因子而抑制VASP的表達(dá)。在動(dòng)物模型中，肺氣血屏障功能降低都伴隨著VASP水平下降［23］。低氧相關(guān)的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的聚集，從而加劇VASP的抑制效應(yīng)，以及與其相關(guān)的肺氣血屏障功能的破壞［27］。

四、臂板蛋白7A與低氧性肺氣血屏障炎癥損傷

神經(jīng)導(dǎo)向蛋白(neuronal guidance proteins，NGPs)家族成員之一，臂板蛋白7A(semaphorin 7A，SEMA7A)，具有誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的能力，并且在炎癥免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用［28-29］。SEMA7A也能刺激黑素細(xì)胞和單核細(xì)胞骨架重組，引起細(xì)胞形態(tài)變化，進(jìn)而導(dǎo)致這類細(xì)胞的擴(kuò)散與遷移。SEMA7A可通過中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而加重炎癥損傷。在低氧環(huán)境中，組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)以及功能障礙，而HIF-1α誘導(dǎo)免疫細(xì)胞從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解，也可引起免疫應(yīng)答。HIF-1α也能促進(jìn)血管免疫活性細(xì)胞遷移到缺氧組織。HIF-1α可強(qiáng)力誘導(dǎo)血管內(nèi)皮中SEMA7A表達(dá)，低氧中SEMA7A大量累積，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集，釋放大量炎癥因子，因此導(dǎo)致低氧性血管滲漏，從而引起肺氣血屏障功能障礙［30］。

五、胞外-5＇-核苷酸酶與低氧性肺氣血屏障炎癥損傷

機(jī)體對(duì)低氧的適應(yīng)性反應(yīng)和細(xì)胞外腺苷水平緊密相關(guān)，而胞外-5＇-核苷酸酶((Ecto-5＇-nucleotidase，CD73)可調(diào)節(jié)細(xì)胞外腺苷的生成。CD73產(chǎn)生的腺苷主要表達(dá)于肺氣血屏障細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞)，并可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞通透性，中性粒細(xì)胞粘附等。低氧可通過HIF-1調(diào)節(jié)CD73的表達(dá)，低氧環(huán)境中CD73活性增加。CD73誘導(dǎo)機(jī)制主要牽涉到HIF介導(dǎo)的啟動(dòng)子活性調(diào)節(jié)和CD73的前饋調(diào)節(jié)。在缺氧和炎癥環(huán)境中，中性粒細(xì)胞大量聚集，并成為細(xì)胞外腺苷的主要來源(主要以5＇-AMP和ATP形式)，因此缺氧環(huán)境中細(xì)胞外腺苷升高。腺苷受體激活(通過CD73腺苷釋放)可提升細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，內(nèi)皮細(xì)胞cAMP的升高又可促進(jìn)屏障功能。抑制CD73可明顯增加低氧導(dǎo)致的血管滲漏［31］。

正常飼養(yǎng)的CD73表達(dá)減少的小鼠表現(xiàn)為多器官的血管滲漏，當(dāng)其處于低氧環(huán)境中，可表現(xiàn)為大量血管滲漏，尤其是肺組織，病理學(xué)檢查可見血管周圍間質(zhì)水腫，并有大量炎癥細(xì)胞浸潤。用腺苷受體拮抗劑 5＇-(N-ethylcarboxamido)-adenosine(NECA)治療CD73表達(dá)減少的小鼠，可部分逆轉(zhuǎn)這些損害［31］。

總之，低氧可引起機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，也可引起局部炎癥變化，在肺部可表現(xiàn)為肺氣血屏障的低氧性炎癥性損傷。低氧及低氧所致炎癥與肺氣血屏障損傷密切相關(guān)。然而，其機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未完全闡明。上述的HIF-1α、ROS-HIF-VEGF、VASP、SEMA7A、CD73 等分子在低氧性肺氣血屏障炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，但其如何參與低氧性肺氣血屏障炎癥的調(diào)控機(jī)制依然有待進(jìn)一步研究闡明。

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