李 羲 張劭夫 錢桂生

2250031 濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

3400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科研究所

李 羲，張劭夫，錢桂生.關(guān)注肺腫瘤血栓性微血管?。跩/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(6):491-493.

最近，Uruga等［1］報(bào)告了30例經(jīng)尸檢證實(shí)的肺腫瘤血栓性微血管病患者(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM)，較之以往零星的報(bào)道，該文更系統(tǒng)地對(duì)PTTM進(jìn)行了描述。PTTM是腫瘤患者一種嚴(yán)重而少見(jiàn)的并發(fā)癥，目前尚未引起國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生關(guān)注［2］。研究報(bào)道，因腫瘤死亡患者的PTTM 的發(fā)生率為1.4%［1］，其病理特征是彌漫性血栓性微血管栓塞及肺血管床內(nèi)膜纖維細(xì)胞增殖［3］。原發(fā)腫瘤可來(lái)自胃、肝、鼻竇、乳腺、胰腺、膽總管、甲狀旁腺、肺、卵巢等器官［1，4-6］。PTTM 臨床癥狀與肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓或肺炎相似，主要臨床表現(xiàn)是呼吸困難、低氧血癥，而肺部影像檢查可無(wú)異常發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，PTTM患者出現(xiàn)癥狀后生存時(shí)間極短，目前尚無(wú)早期診斷方法，常在患者死后尸檢確診。因此，有必要加強(qiáng)對(duì)此病癥的認(rèn)識(shí)，提高早期識(shí)別能力，探索更有效的治療方法，從而改善PTTM患者預(yù)后。

一、診斷方面

目前，對(duì)PTTM的早期臨床表現(xiàn)尚缺乏全面了解。其早期診斷率極低，這是因?yàn)榈侥壳盀橹褂嘘P(guān)PTTM文獻(xiàn)報(bào)道，大多為患者死后尸檢確診，而無(wú)精確的臨床確診手段。Chinen等［7］報(bào)道胃癌所致的PTTM患者6例，所有患者死前均未明確PTTM診斷。該研究顯示，胃癌患者的 PTTM發(fā)生率占16.7%，半數(shù)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。最近日本學(xué)者報(bào)道經(jīng)尸檢證實(shí)的30例PTTM患者中，死前確診的僅6例，其中1例通過(guò)支氣管鏡針吸活檢確診。PTTM早期診斷困難，究其原因，主要有幾個(gè)方面:①PTTM患者就診時(shí)癥狀缺乏特異性。主要表現(xiàn)為呼吸困難，呈進(jìn)行性加重，咳嗽、咯血。這些表現(xiàn)與肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓等疾病相似，不易考慮到此病，而實(shí)際上PTTM與肺栓塞在病理和臨床上有所不同;②病因隱匿，盡管肺腫瘤微栓塞癥是腫瘤患者呼吸衰竭已知的病因，但常常難以識(shí)別。這是因?yàn)镻TTM既可出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤明確的患者，也可出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤尚不明確的患者［8］。Chatkin等［9］報(bào)告了1 例42 歲的女性患者，呼吸困難進(jìn)展迅速，胸部X線、CT肺血管成像表現(xiàn)正常。胸腔鏡活檢肺微血管病理檢查為轉(zhuǎn)移性肺腺癌，肺血管可見(jiàn)小動(dòng)脈內(nèi)許多微栓塞。病理表現(xiàn)與3年前切除的乳腺癌一致［10］。盡管在ICU經(jīng)過(guò)積極治療，患者仍于入院后72 h死亡。當(dāng)對(duì)不能解釋的呼吸困難患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，應(yīng)該考慮到惡性疾病，但更為困難的是，PTTM可出現(xiàn)于原發(fā)腫瘤不明確者。Kuraki等［8］報(bào)道1名42歲的男性患者，因呼吸困難入院，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)及癌胚抗原(carcino embryonie antigen，CEA)升高。盡管經(jīng)過(guò)積極的治療，患者在入院20 h后死于低氧血癥。尸檢發(fā)現(xiàn)胃竇部腫瘤并淋巴結(jié)、肝、骨髓轉(zhuǎn)移，肺血管床被腫瘤細(xì)胞形成的微栓塞阻塞，但肺實(shí)質(zhì)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶［5］。Seppala 等［2］報(bào)道了一名82歲的女性患者，影像學(xué)表現(xiàn)為非特異性肺炎，支氣管黏膜活檢報(bào)告為腫瘤，尸檢證實(shí)為PTTM，原發(fā)腫瘤未能明確。

PTTM的另一表現(xiàn)是不能解釋的肺心病。臨床上可表現(xiàn)為急性與亞急性肺心?。?0-11］。Iwakami等［11］報(bào)道1例53歲的女性患者，因呼吸困難及營(yíng)養(yǎng)不良入院，影像學(xué)及電生理檢查表現(xiàn)為肺心病，但臨床不能解釋，雖入院后經(jīng)過(guò)救治及尋找病因，仍未能明確肺心病病因。患者于入院后第3天突然死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肺小動(dòng)脈胃癌細(xì)胞栓塞。這種以肺心病為首發(fā)表現(xiàn)的肺微血管栓塞臨床非常罕見(jiàn)。因此，當(dāng)遇到亞急性進(jìn)展的呼吸衰竭及不能解釋的肺心病時(shí)，應(yīng)考慮到隱匿的惡性疾病之可能。

Uruga等［1］對(duì)1983年至2008年通過(guò)尸檢診斷的PTTM 30例回顧性總結(jié)表明，其發(fā)生率占同期尸檢患者的1.4%。其中原發(fā)腫瘤為胃癌者占60%，就組織類型而言，腺癌為93.3%，主要癥狀為呼吸困難，以患者需要吸氧為界開(kāi)始統(tǒng)計(jì)，中位患者生存期極短，只有9 d。胸部CT表現(xiàn)有滲出、磨玻璃征(ground glass opacity，GGO)、小結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征。在進(jìn)行過(guò)灌注掃描的7例中有6例見(jiàn)多發(fā)性充盈缺損。瘤栓肺血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子免疫組化檢查陽(yáng)性率96.6%。組織因子免疫組化檢查陽(yáng)性率100%。作者認(rèn)為當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸困難和高凝狀態(tài)，但無(wú)肺動(dòng)脈栓塞時(shí)，應(yīng)考慮PTTM。并認(rèn)為PTTM預(yù)后差，平均生存時(shí)間短。早期診斷可延長(zhǎng)生存期。

作者不久前遇到1例患者，臨床表現(xiàn)與PTTM相似?；颊吲裕?8歲，既往身體健康。因咳嗽、咳痰50 d，加重伴氣促5 d入院。呼吸頻率明顯增快，D-二聚體明顯增高，肺血管顯像未見(jiàn)異常，心臟超聲檢查提示右心增大及肺動(dòng)脈高壓，血?dú)夥治鲲@示低氧血癥，呼吸衰竭進(jìn)行性加重，經(jīng)吸氧、機(jī)械通氣等積極治療無(wú)效，入院第3天死亡。此患者符合PTTM診斷。

輔助檢查方面，D-二聚體升高，纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)升高，心電圖檢查右房負(fù)荷過(guò)重，或右心室肥厚;超聲心動(dòng)圖檢查顯示肺動(dòng)脈高壓，影像檢查無(wú)特異性改變，X線檢查可無(wú)異常表現(xiàn)。胸部CT檢查為非肺特異性表現(xiàn)，可表現(xiàn)為滲出性病灶、GGO、小結(jié)節(jié)影、樹(shù)芽征等，也可無(wú)異常表現(xiàn)。肺灌注掃描可發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性小缺損，18F FDG-PET檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞栓塞部位高攝?。?2］，對(duì)診斷有幫助。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與組織因子在PTTM發(fā)生發(fā)展中起重要作用。除Ⅶ因子外，組織因子在血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)及腫瘤血管生成中起重要作用。VEGF與組織因子表達(dá)在許多PTTM患者中的作用得到肯定。此外，有報(bào)道血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)和骨架蛋白是PTTM發(fā)生中起作用的分子。但 Uruga等［1］的研究顯示，VEGF與組織因子高表達(dá)的陽(yáng)性率高，而PDGF表達(dá)陽(yáng)性率低。因此，值得進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

PTTM癥狀與胸部影像檢查均無(wú)特異性，CT下肺動(dòng)脈造影(computedtomographypulmonary angiography，CTPA)檢查可無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，因此臨床醫(yī)生提高對(duì)PTTM的警覺(jué)，是早期診斷的前提。在當(dāng)前對(duì)PTTM缺乏特異性診斷方法的情況下，當(dāng)已確診的腫瘤患者胸部強(qiáng)化CT檢查未發(fā)現(xiàn)主要肺動(dòng)脈栓塞的影像而表現(xiàn)為急性進(jìn)行性呼吸功能不全和高凝狀態(tài)時(shí)，應(yīng)考慮PTTM。對(duì)原發(fā)腫瘤不明確者，要積極尋找病因，重點(diǎn)檢查器官包括胃、肝、鼻竇、乳腺、胰腺、膽總管、甲狀旁腺等。根據(jù)器官不同給予適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查與器械檢查，盡早明確原發(fā)腫瘤部位與組織類型。

鑒于目前有關(guān)報(bào)道均來(lái)自尸檢資料的回顧性報(bào)告，因此有必要進(jìn)行一些前瞻性研究，尤其是多中心合作的前瞻性研究，探討PTTM早期診斷的一些預(yù)警指標(biāo)和切實(shí)可行的實(shí)驗(yàn)室或其他輔助檢查手段，是PTTM早期診斷的關(guān)鍵所在。

二、治療方面

由于目前文獻(xiàn)報(bào)道的PTTM多數(shù)是通過(guò)尸檢確診，確診后患者生存期極短，缺少有效的治療方法［13］。在此期間，均是針對(duì)呼吸衰竭給予對(duì)癥治療，包括氧療、機(jī)械通氣等。因此在治療方面，也應(yīng)進(jìn)行前瞻性研究，以獲取詢證醫(yī)學(xué)資料，提高PTTM的治療效果，延長(zhǎng)患者生存期。在獲得充分的詢證醫(yī)學(xué)資料前，在PTTM診斷明確后，可參考肺栓塞治療，如給予抗凝治療，并根據(jù)患者的全身狀態(tài)，決定是否給予抗腫瘤的綜合治療。

總之，PTTM與肺腫瘤微血管栓塞有關(guān)，目前有限的資料來(lái)自回顧性調(diào)查，患者出現(xiàn)明顯癥狀后，生存時(shí)間短，預(yù)后極差，病理診斷極其困難。因此臨床上，當(dāng)腫瘤患者具有高凝狀態(tài)及進(jìn)行性呼吸困難，CT增強(qiáng)掃描缺乏肺動(dòng)脈栓塞證據(jù)時(shí)，尤其是對(duì)腺癌患者一定要考慮到PTTM的可能性。特別是肺癌伴有罕見(jiàn)臨床表現(xiàn)的患者［14］。對(duì)于不明原因的進(jìn)行性呼吸困難患者，同時(shí)存在高凝狀態(tài)，而未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，亦不能忽視PTTM，也可進(jìn)行預(yù)見(jiàn)性抗凝治療［15］。此時(shí)，要積極地查找原發(fā)腫瘤。需要多學(xué)科協(xié)作，尤其是臨床醫(yī)師與影像醫(yī)師、病理醫(yī)師協(xié)作，以期達(dá)到對(duì)PTTM早期診斷、早期治療，改善患者預(yù)后的目的。

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