黃小銀 綜述 王靖華 審校

NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

黃小銀 綜述 王靖華 審校

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma，NKTCL）屬高度侵襲性腫瘤，預(yù)后差，目前尚無明確有效的治療方案。除了組織形態(tài)改變及EBV相關(guān)，該病也存在染色體異常、基因突變、信號(hào)通路及蛋白表達(dá)的異常。國(guó)內(nèi)外學(xué)者由此出發(fā)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了持續(xù)的深入研究。本文就NKTCL發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤 EBV 基因突變 信號(hào)通路

NKTCL因其來源于NK細(xì)胞或T細(xì)胞而得名，并因其多發(fā)于鼻又稱結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）。其發(fā)病具有明顯的地域分布，多發(fā)于亞洲及拉丁美洲，歐美國(guó)家少見。該病呈血管中心性浸潤(rùn)，血管損傷破壞，伴組織大片壞死，并與EB病毒密切相關(guān)，主要累及鼻腔、鼻咽部、上顎、扁桃體、下咽部和喉部等結(jié)外器官，隨著病情進(jìn)展，淋巴瘤組織會(huì)播散至皮膚、胃腸道、骨髓等處，可出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征等全身癥狀。該病呈高度侵襲性進(jìn)展，對(duì)化療不敏感，預(yù)后差，患者生存期短［1］。其治療早期以放療為主，進(jìn)展期以化療為主，也有行造血干細(xì)胞移植者，化療常用CHOP、SMILE及DeVIC等方案，化療后部分患者可獲短暫緩解卻極易復(fù)發(fā)［2］。因其較差的臨床轉(zhuǎn)歸且尚無明確有效的治療方案，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究以期尋求標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。本文從組織形態(tài)學(xué)、EBV、染色體、基因、信號(hào)通路及蛋白表達(dá)等各個(gè)水平對(duì)NKTCL發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 間質(zhì)血管浸潤(rùn)

結(jié)締組織與血管共同構(gòu)成腫瘤間質(zhì)，對(duì)腫瘤實(shí)質(zhì)起到支持和營(yíng)養(yǎng)作用。間質(zhì)成分，尤其是血管浸潤(rùn)滿足了腫瘤生長(zhǎng)所必須的營(yíng)養(yǎng)和供氧，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中擔(dān)當(dāng)重要角色。隨著疾病的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞在血管壁的侵襲性生長(zhǎng)導(dǎo)致血管壁破壞和管腔閉塞，形成腫瘤組織的乏氧環(huán)境，引起腫瘤組織壞死。這既構(gòu)成腫瘤轉(zhuǎn)歸變差之因由，又進(jìn)一步降低了腫瘤組織局部藥物濃度而使療效降低。NKTCL的基本組織病理學(xué)改變是在凝固性壞死和多種炎癥細(xì)胞混合浸潤(rùn)的背景上腫瘤性淋巴樣細(xì)胞散布或呈彌漫性分布，約20%～60%病例可見腫瘤細(xì)胞圍繞血管或血管內(nèi)聚集，伴血管浸潤(rùn)和破壞。NKTCL呈高度侵襲性，除去與血管浸潤(rùn)相關(guān)，又因腫瘤組織高表達(dá)細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ及IL-1等），粘附分子（IFA-1、VLA-4、ICAM-1和VCAM-1等）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1、MMP-3及MMP-9），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的催化降解，為血管浸潤(rùn)提供便利，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向周圍的侵襲轉(zhuǎn)移［3-4］。這些意味著NKTCL有顯著的血管浸潤(rùn)特點(diǎn)，并且血管浸潤(rùn)促進(jìn)了腫瘤本身的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，運(yùn)用抗血管藥物對(duì)NKTCL進(jìn)行研究便值得進(jìn)一步深入。

2 EBV相關(guān)

EBV首次發(fā)現(xiàn)于伯基特淋巴瘤，它是一種嗜人類淋巴細(xì)胞的雙鏈DNA線狀γ-皰疹病毒，表達(dá)有11種基因產(chǎn)物：6種核抗原（EBNA1、2、3A、3B、3C和-LP），3種潛伏膜蛋白（LMP1、2A、2B），2種小多聚核苷酸 RNA（EBER1、EBER2）。NK/T細(xì)胞淋巴瘤EBV陽性率達(dá)90%以上，患者血清中EBV DNA定量檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，DNA拷貝數(shù)高者臨床分期較拷貝數(shù)低者增高，預(yù)后差，提示EBV DNA檢測(cè)可作為判斷NKTCL預(yù)后的重要指標(biāo)［5］。EBV基因產(chǎn)物在NKTCL發(fā)病過程中也起到了相當(dāng)重要的作用。

EBNA1可激活STAT1信號(hào)通路，抑制TGFβ-1通路，經(jīng)上調(diào)survivin抗凋亡。LMP1協(xié)同腫瘤壞死因子受體（TNFR）激活NF-κB信號(hào)通路，并可活化ERK、JNK、p38及JAK/STAT通路進(jìn)而激活MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲，抑制細(xì)胞的分化、衰老和凋亡，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。Ramakrishnan等［6］通過抑制EBV編碼區(qū)miRNA的表達(dá)，造成LMP1下調(diào)，NK/T淋巴瘤細(xì)胞的增殖受限；而上調(diào)編碼區(qū)miRNA時(shí)，LMP1表達(dá)隨之增加，腫瘤細(xì)胞增殖旺盛。提示LMP1對(duì)NK/T淋巴瘤細(xì)胞的增殖起促進(jìn)作用；同時(shí)也提示LMP1可能成為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療新靶點(diǎn)。

3 染色體

腫瘤的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，染色體異常在諸多腫瘤發(fā)病中所起的作用已被證實(shí)。既往對(duì)NKTCL患者的細(xì)胞遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其染色體異常有：i（6）（P10），der（6）t（6；6）（q16；p11），del（6）（q13q25），i（1）（q10），der（1）（1；14），del（11）（q23），der（11）t（1；11），add（11），del（6）（q21q25），del（6）（q21q23），del（17）（p12），i（17）（q10），dup（3）（p21p25），der（3）t（1；3）（q12；p25），del（5）（q13q22），del（6）（q13），del（13）（q12q14），i（7）（q10）［7］?？梢?，NK/T細(xì)胞淋巴瘤存在多個(gè)染色體的異常，最常見的是6q缺失，又以del（6）（q21q25）間斷缺失最為常見；其次為del（11）（q），del（13）（q），del（17）（p15p22），der（20）（q），der（13）（q），t（5，9）（q31q34）［8］。這些可能是NKTCL較特異性的改變。非隨機(jī)性染色體缺失反映了遺傳物質(zhì)的丟失，暗示著該區(qū)原有的抑癌基因在惡變中逐漸失活，加快了腫瘤的發(fā)生進(jìn)程。前期報(bào)道有助于深入地進(jìn)行基因水平的研究，隨著技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)染色體的研究逐漸淡化，取而代之的是對(duì)基因突變的研究。

4 基因

目前，關(guān)于NKTCL基因突變的研究主要集中在p53、C-kit、Fas、K-ras、β-catenin等原癌基因和抑癌基因。有人推測(cè)基因突變伴隨EBV感染是導(dǎo)致結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病的主要機(jī)制。

4.1 P53

轉(zhuǎn)錄因子P53是重要的抑癌基因，可誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化以及修復(fù)DNA損傷。研究報(bào)道，約有45%～83%的NKTCL患者中可檢出p53基因突變，并且約87%的突變出現(xiàn)在5～8號(hào)外顯子區(qū)域，其次是4號(hào)外顯子區(qū)域（8%）。另外，p53基因突變的發(fā)生呈現(xiàn)地域差異，日本多發(fā)，墨西哥、韓國(guó)及我國(guó)則偏少。近年研究發(fā)現(xiàn)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤中也可檢測(cè)出p53蛋白的過表達(dá)，并且隨其表達(dá)強(qiáng)度的增加，腫瘤臨床分期增高，腫瘤細(xì)胞增大，增值指數(shù)也漸增高［9］。不論基因或是蛋白質(zhì)，p53的表達(dá)在NKTCL均是上調(diào)，并且與其惡性程度呈正相關(guān)。

4.2 C-kit

C-kit是一種原癌基因，編碼受體酪氨酸激酶，對(duì)造血細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及分化起到重要作用。C-kit突變可見于胃腸道間質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌等諸多惡性腫瘤。其在NKTCL的突變率可達(dá)70%，并且突變集中在第11號(hào)外顯子561位氨基酸和第17號(hào)外顯子的825位氨基酸［10］。

4.3 Fas

Fas編碼三種亞型的蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，與Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）結(jié)合后形成蛋白復(fù)合物死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體（death-inducing signaling complex，DISC），激活 Caspase-8，進(jìn)而激活Caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。早期研究顯示，NKTCL中Fas/FasL表達(dá)上調(diào)，腫瘤細(xì)胞凋亡卻并不隨之增加，推測(cè)該基因的突變可能引發(fā)了抗凋亡作用。近年Li等［11］的研究則發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NKTCL細(xì)胞中Fas表達(dá)上調(diào)時(shí)，瘤細(xì)胞增殖降低，凋亡增加，移植瘤動(dòng)物模型試驗(yàn)也顯示Fas上調(diào)后腫瘤的生長(zhǎng)受到了抑制。Fas基因究竟對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的凋亡起到何種作用，仍待進(jìn)一步的研究。

4.4 K-ras

K-ras基因?qū)賠as癌基因家族，位于12號(hào)染色體，編碼K-ras蛋白。NKTCL患者有較高的K-ras突變率，K-ras基因突變后，其表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)域因關(guān)鍵氨基酸的改變而無法與GTP結(jié)合，從而使GTP激酶活性受到抑制，由此激活RAS信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［12］。

4.5 β-catenin

β-catenin基因位于3號(hào)染色體，可經(jīng)核膜進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與DNA親和蛋白結(jié)合，激活c-myc和cyclinD1等wnt通路的靶基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。β-catenin突變可導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的c-myc、cyclinD1等基因過表達(dá)，細(xì)胞增殖增加，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，可見于結(jié)直腸癌、甲狀腺癌及肝細(xì)胞癌等腫瘤。Takahara等［13］對(duì)32例NKTCL患者進(jìn)行基因檢測(cè)，5例發(fā)生β-catenin錯(cuò)義突變，伴隨β-catenin蛋白表達(dá)水平上調(diào)，其臨床預(yù)后明顯差于無突變者。

5 信號(hào)通路

基因突變對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到極為重要的作用，其對(duì)NKTCL的發(fā)病也是如此。然而基因突變對(duì)腫瘤的發(fā)生，不唯是其本身的作用，更是其上下游信號(hào)通路對(duì)異常信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大共同引起。在NKTCL，已發(fā)現(xiàn)介入腫瘤發(fā)病的信號(hào)通路有NF-κB信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路及wnt/β-catenin信號(hào)通路。

5.1 細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號(hào)通路

NF-κB普遍存在于真核生物胞漿中，能特異結(jié)合免疫球蛋白κ鏈基因增強(qiáng)子κB序列，轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)靶基因。通常NF-κB蛋白指p50/p65異源二聚體，活化后參與多種基因的表達(dá)及調(diào)控。NF-κB通過抗凋亡和促增殖、轉(zhuǎn)移而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且其下游的靶基因如cyclinD1和TNF協(xié)同其作用。研究顯示，NKTCL患者中，NF-κB突變與藥物耐藥相關(guān)，這可能源于其抗凋亡作用，并且突變患者的預(yù)后顯著差于未突變者，提示NF-κB在NKTCL發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用，更為精確的發(fā)病機(jī)制尚待深入研究［14］。

5.2 酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號(hào)通路

JAK屬蛋白酪氨酸激酶（PTK）家族成員，細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合后激活JAK，進(jìn)而激活STAT。研究發(fā)現(xiàn)，JAK-STAT信號(hào)通路在實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤中廣泛參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、血管生成及機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過程，該通路的異常表達(dá)及活化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用［15］。Koo等［16］運(yùn)用高通量測(cè)序法對(duì)65例NKTCL患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有23例（35.4%）發(fā)生JAK3的突變，提示JAK/STAT信號(hào)通路突變參與了NKTCL的發(fā)生發(fā)展。并且，JAK抑制劑對(duì)JAK3突變的NKTCL細(xì)胞系作用后引起STAT5磷酸化的劑量依賴性下調(diào)，細(xì)胞活力降低以及凋亡增加。這不僅驗(yàn)證了JAK/STAT信號(hào)通路在NKTCL發(fā)生發(fā)展中的作用，而且為以該信號(hào)通路為靶標(biāo)的治療提供了依據(jù)。

5.3 wnt/β-catenin（β-連鎖蛋白）信號(hào)通路

經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路即wnt/β-catenin信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及凋亡等過程。該通路的突變可見于慢性粒細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤及NKTCL等淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，其致癌關(guān)鍵在于β-catenin降解障礙，積累的β-catenin與T細(xì)胞因子（TCF）或淋巴結(jié)增強(qiáng)因子（LEF）結(jié)合后進(jìn)入胞核，導(dǎo)致下游靶基因c-myc、CyclinD1等的激活而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［17］。Kim等［18］構(gòu)建了有wnt/β-catenin通路突變的骨髓瘤小鼠模型后，進(jìn)行了靶向wnt/β-catenin通路的藥物治療實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，較對(duì)照組，用藥組小鼠腫瘤生長(zhǎng)放緩，存活率明顯提高。由此可見該通路對(duì)骨髓瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，但其在NKTCL中的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

6 蛋白表達(dá)

染色體異常、基因突變及信號(hào)通路變化相互影響，共同促進(jìn)了NKTCL的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)促發(fā)了其蛋白水平的異常改變。這種蛋白表達(dá)的異常不僅反映和驗(yàn)證了分子水平的變化，也為臨床診斷治療及對(duì)預(yù)后進(jìn)行判斷提供了可靠的依據(jù)。目前研究較多的異常表達(dá)的蛋白有Ki-67，survivin，c-myc等。Ki-67作為增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原，表達(dá)增高提示細(xì)胞增殖旺盛。Ki-67在NKTCL患者表達(dá)率很高，且Ki-67水平越高，其預(yù)后越差［19］。survivin是凋亡抑制蛋白家族成員，抑制Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游Caspase-3、Caspase-7的活性而起抗凋亡作用。survivin在NKTCL有較高的表達(dá)率，有研究甚至指出其陽性率達(dá)97%。并且，對(duì)其表達(dá)進(jìn)行抑制可引起腫瘤細(xì)胞活力下降和凋亡增加，這提示survivin對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的抑制作用促進(jìn)了NKTCL的發(fā)生發(fā)展［20］。c-myc蛋白是c-myc基因編碼產(chǎn)物，主要調(diào)控細(xì)胞G1期，促進(jìn)DNA復(fù)制，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及分化。Ng等［21］免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在NKTCL患者c-myc表達(dá)明顯增高，且與miRNA同步，提示c-myc與NKTCL的發(fā)生相關(guān)，與miRNA調(diào)控相協(xié)同而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

7 結(jié)語

綜上所述，NKTCL發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及基因、信號(hào)通路、染色體、蛋白、病毒及間質(zhì)改變等方方面面。但是，導(dǎo)致NKTCL發(fā)病的主要機(jī)制尚未明確，各種影響因素之間起到怎樣的相互作用亟待探索。研究者在研究發(fā)病機(jī)制的同時(shí)也進(jìn)行了治療上的探索，運(yùn)用各種抑制劑對(duì)突變基因或者異常信號(hào)通路進(jìn)行靶向抑制，遏制了腫瘤生長(zhǎng)。隨著對(duì)NKTCL發(fā)病機(jī)制更為深入的研究，希望能夠?yàn)槠渲委煄硇碌耐黄啤?/p>

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（2012-09-25收稿）

（2012-12-04修回）

Research progress in the pathogenesis of NK/T-cell lymphoma

Jinghua WANG;E-mail:jinghua56@sina.com
Department of Oncology,School of Medicine,Nanjing University,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,Nan jing 210002,China

NK/T-cell lymphoma has a poor prognosis because of the invasiveness of this disease.No effective treatments exist for this condition.Aside from causing histologic and EBV-related changes,the disease also causes chromosome abnormality,gene mutation,and abnormality in the signal pathway and protein expression.Thus,many domestic and international scholars have conducted sustainable in-depth studies on the pathogenesis of the tumor.This paper summarizes the research progress on the pathogenesis of NK/T-cell lymphoma.

NK/T-cell lymphoma,EBV,gene mutation,signal pathway

10.3969/j.issn.1000-8179.2013.06.016

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（南京市210002）

王靖華 jinghua56@sina.com

Xiaoyin HUANG,Jinghua WANG

（本文編輯：王展宏）