鐘鑫 杭偉奇 李強(qiáng) 張富文

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一,在西方國(guó)家已成為首要的致盲病。視力和熒光素眼底血管造影是DR的常規(guī)檢查,但視力檢查只能反映視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹的主觀視功能,熒光素血管造影也只是形態(tài)學(xué)方面的檢查[1],所以需要新的客觀的視功能檢測(cè)方法以使檢查更加精確。多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram,mf-ERG)正滿(mǎn)足了這一需求,mf-ERG的使用,為DR早期病理改變的檢測(cè)帶來(lái)了新方向。目前,關(guān)于DR早期的mf-ERG改變及其意義的研究很多,各家的看法并未完全統(tǒng)一,更多的研究也仍在進(jìn)行中,本文就其研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要的綜述。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR是指糖尿病患者因高血糖致全身各組織器官的微血管發(fā)生病變,毛細(xì)血管的周細(xì)胞壞死,隨后內(nèi)皮細(xì)胞變薄,內(nèi)屏障功能受損,血管內(nèi)的液體成分由管內(nèi)滲出到組織中,造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙。長(zhǎng)期的高血糖是發(fā)生視網(wǎng)膜病變的決定因素[2]。

DR的早期病理改變大多認(rèn)為是微血管的變化,但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在視網(wǎng)膜病變發(fā)生特征性微血管改變之前就已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)元的變化,主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡等[3,4]。

2 多焦視網(wǎng)膜電圖的原理與起源

mf-ERG主要通過(guò)計(jì)算機(jī)控制的刺激器,運(yùn)用偽隨機(jī)二元m序列環(huán),以多個(gè)六邊形的模式重疊進(jìn)行閃光,在同一時(shí)間內(nèi)刺激視網(wǎng)膜后極部的多個(gè)部位,刺激野是以黃斑中心凹為中心的后極部約30o[5,6]。將其所得的混合反應(yīng)信號(hào)通過(guò)角膜電極記錄經(jīng)放大器放大后輸入計(jì)算機(jī),再通過(guò)快速Walsh轉(zhuǎn)換后便可分離提取各刺激部位的波形,得到由視網(wǎng)膜各部位的反應(yīng)振幅構(gòu)成的立體地形圖,進(jìn)而直觀地定量地分析視網(wǎng)膜各區(qū)域的功能[7]。因此,mf-ERG可對(duì)視網(wǎng)膜的多個(gè)區(qū)域進(jìn)行同一刺激條件下同時(shí)記錄到的電圖分析[8]。

Horiguchi等[9]用兩種谷氨酸鹽選擇性地抑制視網(wǎng)膜內(nèi)某些細(xì)胞的反應(yīng),比較mf-ERG和全視野ERG成分的改變,發(fā)現(xiàn)mf-ERG一階kernel反應(yīng)以O(shè)N和OFF雙極細(xì)胞的反應(yīng)為主,二階kernel反應(yīng)以視網(wǎng)膜內(nèi)層細(xì)胞的反應(yīng)為主。譚淺等[10]認(rèn)為一階反應(yīng)中N1波與全視野ERG視錐細(xì)胞a波成分一致,而P1波則包括視錐細(xì)胞的b波及振蕩電位的成分。目前認(rèn)為,二階反應(yīng)起源于內(nèi)層視網(wǎng)膜細(xì)胞,而DR首先引起視網(wǎng)膜內(nèi)層的微循環(huán)功能障礙,故二階反應(yīng)可能比一階反應(yīng)更有針對(duì)性。

關(guān)于mf-ERG的起源存在較大的爭(zhēng)論。全視野ERG的大部分反應(yīng)起源于外層視網(wǎng)膜,其中α波起源于光感受器細(xì)胞的內(nèi)節(jié),b波起源于雙極細(xì)胞和Müller膠質(zhì)細(xì)胞。而通過(guò)對(duì)mf-ERG的研究,認(rèn)為P1波可能起源于內(nèi)層視網(wǎng)膜,N1波可能起源于外層視網(wǎng)膜[11]。

3 正常mf-ERG的特征

特征:1、電位呈同心環(huán)分布,以黃斑為中心,周邊部波的振幅密度逐漸縮小。Nagatomo等[12]檢測(cè)了20只正常眼的mf-ERG一階kernel反應(yīng)發(fā)現(xiàn),N1波和P1波的振幅在中心凹最大,隨著離心率的增加而減弱,P1波變異最大的也在中心凹。2、電位分布不對(duì)稱(chēng),各個(gè)象限的電位并不完全相同。3、三維立體圖像在黃斑區(qū)形成一個(gè)高峰,在生理盲點(diǎn)處呈一弱的反應(yīng)區(qū)[13]。

4 糖尿病視網(wǎng)膜病變的mf-ERG改變

mf-ERG適用于DR的原因:首先,DR通常只限于視網(wǎng)膜后極部,而mf-ERG主要檢測(cè)局部視網(wǎng)膜(后極部)的功能。其次,DR主要由視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)層雙極細(xì)胞胞體的缺失導(dǎo)致,而mf-ERG正由此處產(chǎn)生反應(yīng),這也是mf-ERG對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜檢測(cè)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

眾多關(guān)于DR早期mf-ERG特征的研究結(jié)果顯示,糖尿病患者在視網(wǎng)膜出現(xiàn)病變前,mf-ERG就已經(jīng)發(fā)生變化,并隨著病情的進(jìn)展而進(jìn)一步改變。李志堅(jiān)等[14]研究DR早期mf-ERG的特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)病變受累區(qū)域多發(fā)生在黃斑部,功能上的改變?cè)缬谛螒B(tài)學(xué)的變化。糖尿病患者在未出現(xiàn)眼底改變時(shí),各個(gè)象限的視網(wǎng)膜外層已嚴(yán)重受累,但由于不同的研究所采用的指標(biāo)與分析方法不盡相同,因此得出的反應(yīng)DR早期的敏感指標(biāo)也不同。

Fortune等[15]發(fā)現(xiàn)尚未出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者P1波的潛伏期已延長(zhǎng),認(rèn)為P1波的潛伏期是檢測(cè)視網(wǎng)膜局部功能異常的敏感指標(biāo)。龔鎧等[16]的研究也發(fā)現(xiàn),P1波的潛伏期在1-5環(huán)均顯著延遲,而振幅的改變則集中在1-3環(huán),表明潛伏期比振幅更易受影響。 mf-ERG的潛伏期對(duì)DR初期或尚無(wú)DR的糖尿病是一個(gè)很好的指標(biāo),它能用于評(píng)價(jià)DR進(jìn)展的危害程度,并檢測(cè)治療的療效[17,18]。Abdelkader的研究也顯示,未出現(xiàn)DR時(shí),一階kernel反應(yīng)的潛伏期已顯著延遲,且各研究對(duì)象間的個(gè)體差異小,而振幅的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為,潛伏期較振幅能更敏感、更穩(wěn)定的反映視網(wǎng)膜的早期改變。振幅反映的是視網(wǎng)膜細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度的總和,只有出現(xiàn)缺失或嚴(yán)重受損時(shí)才會(huì)出現(xiàn)顯著變化[19]。

盡管潛伏期延遲的確切機(jī)制并未明確,但缺氧、血液流變的改變以及代謝異常都對(duì)其有影響。此外,通過(guò)mf-ERG潛伏期的改變觀察到1型和2型糖尿病患者視網(wǎng)膜的變化不同。1型糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)較2型大,其mf-ERG潛伏期的延遲較2型短[17]。因此推測(cè),慢性高血糖促使機(jī)體發(fā)生適應(yīng)性改變,習(xí)慣性血糖越高,視網(wǎng)膜電圖的潛伏期越趨于正常[20]。

王梅等[21]的研究顯示,無(wú)DR組,mf-ERG以黃斑區(qū)振幅的異常變化為主,表現(xiàn)為1-3環(huán)P1波的反應(yīng)密度(反應(yīng)密度是將反應(yīng)振幅除以刺激單元面積所得)降低;至DR單純期,視網(wǎng)膜功能異常的范圍增大,如3-5環(huán)P1波的潛伏期延長(zhǎng);認(rèn)為P1波的反應(yīng)密度為檢測(cè)DR早期視網(wǎng)膜功能變化的敏感指標(biāo)。余敏忠等[22]也觀測(cè)到反應(yīng)密度較早顯示了DR的功能改變,對(duì)DR的早期診斷有一定意義。楊影等[23]的研究發(fā)現(xiàn),無(wú)DR組的P1波的反應(yīng)密度明顯低于正常組,且與病程呈極顯著相關(guān),隨著病情的加重,P1、N1 波的反應(yīng)密度呈下降趨勢(shì),潛伏期也進(jìn)一步延長(zhǎng)。較P1波而言,N1波的反應(yīng)密度是診斷早期DR的敏感指數(shù),并能預(yù)測(cè)DR的發(fā)生、發(fā)展,判斷病情的嚴(yán)重程度。

Seeliger等[24]在視網(wǎng)膜色素變性的mf-ERG也發(fā)現(xiàn)反應(yīng)密度比潛伏期更敏感,其結(jié)果提示反應(yīng)密度和潛伏期可能反映不同病變時(shí)期病理生理機(jī)制的轉(zhuǎn)變。張潔等[25]進(jìn)一步指出振幅密度對(duì)反映視細(xì)胞功能更為敏感,而潛伏期則可能與視網(wǎng)膜缺血的關(guān)系相對(duì)密切。康立華等[26]發(fā)現(xiàn),未出現(xiàn)DR前,mf-ERG以反應(yīng)密度的改變?yōu)橹?早期DR一階反應(yīng)核局部反應(yīng)增高,可能與糖尿病早期視網(wǎng)膜局部血流異常增加有關(guān)。嚴(yán)良等[27]的研究表明,早期糖尿病眼一階kernel反應(yīng)潛伏期的延遲較振幅下降更為敏感,潛伏期的延遲多出現(xiàn)在后極部的4-5環(huán),即黃斑部的周邊區(qū)域;而當(dāng)糖尿病患者中心視力尚正常時(shí),代表黃斑中心凹反應(yīng)的一階kernel反應(yīng)P1波的反應(yīng)密度已明顯下降,中心凹周?chē)泄饧?xì)胞的反應(yīng)能力可能已有所下降,認(rèn)為潛伏期改變不如反應(yīng)密度改變明顯,這與余敏忠等[22]的研究結(jié)果一致。

4 總結(jié)與展望

糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期,mf-ERG的多項(xiàng)指標(biāo)均已發(fā)生變化。潛伏期的延遲較振幅的下降明顯,由于潛伏期與振幅在視網(wǎng)膜的定位并不一致,故在評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜功能時(shí),潛伏期是一種獨(dú)立的、不同于振幅的檢測(cè)指標(biāo)[27]。因此,潛伏期可作為DR檢測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)。但潛伏期的改變不如反應(yīng)密度改變明顯,故反應(yīng)密度可作為檢測(cè)DR早期視網(wǎng)膜功能改變的敏感指標(biāo)。

近年來(lái),DR的發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì),隨著糖尿病患病時(shí)間的增加,其發(fā)病率也遞增。DR對(duì)視力的影響及其眼部的危害已不容小視,給人們?nèi)粘Ｉ顜?lái)的困擾愈加嚴(yán)重。因此,DR的早期診斷和及時(shí)治療顯得尤為重要。臨床上,除了常規(guī)的檢查和眼底熒光血管造影外,mf-ERG為DR的早期檢測(cè)提供了新的客觀而精確的方法[28]。作為一種新的工具,mf-ERG體現(xiàn)了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),高頻刺激、快速運(yùn)算、自動(dòng)分析等特點(diǎn)都明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的全視網(wǎng)膜電圖。雖然,關(guān)于mf-ERG的N1波、P1波的解剖基礎(chǔ)及其所反映的功能等原理未能得到確切的闡釋,但波形的反應(yīng)密度和潛伏期均在病變?cè)缙诰鸵延兴淖?。mf-ERG的這些改變?yōu)镈R早期的診斷提供參考,能定性定量的監(jiān)測(cè)視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展情況并判斷療效和預(yù)后,對(duì)DR的診治具有極為重要的意義。因此,mf-ERG檢查應(yīng)更廣泛的應(yīng)用于臨床上對(duì)DR等疾病的診療之中。

[1] 余敏忠,張欣,等.增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者多焦視網(wǎng)膜電圖的定量分析[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志,2000,10(4):203-206.

[2] 葛堅(jiān).眼科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:305.

[3] Barber AJ,Nakamura M,Wolpert EB,etal.Insulin rescues retinal neurons from apoptosis by a phosphatidylinositol 3-kinase /Akt-mediated mechanism that reduces the activation of caspase-3 [J].2001,276(35):32814-32821.

[4] 吳文芳,張敏,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的多焦視網(wǎng)膜電圖研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展,2009,29(5):386-390.

[5] 吳德正.多焦視網(wǎng)膜電圖的原理和臨床應(yīng)用(一)[J].眼科研究,2005,23(4):337-339.

[6] 吳樂(lè)正.臨床多焦視覺(jué)電生理學(xué)[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,2004,1(79):119-124.

[7] Sutter EE,Tran D.The field topography of ERG components in man-I.The photopic luminance response[J].Vision Res,1992,32:433-446.

[8] 李鳳鳴.中華眼科學(xué)(眼科全書(shū)·第2 版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:645-660.

[9] Horiguchi M,Suzuki S,Kondo M,etal.Effect of glutamate analogues and inhibitory neurotransmitters on the electroretino-gram selicited by random sequence stimuli in rabbits[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,1998,39:2171-2176.

[10] 譚淺,劉雙珍,等.正常人多焦視網(wǎng)膜電圖的特征[J].國(guó)際眼科雜志,2004,4(4):626-630.

[11] 杜蓓,徐延山,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變的多焦視網(wǎng)膜電圖的研究進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志,2007,7(4):1128-1130.

[12] Nagatomo A,Nao I N,Maruiwa F,etal1 multifocal electroretinograms in normal subjects [J]. 1 Jpn J Ophthalmol,1998,42:129-1351.

[13] 李志堅(jiān),劉平,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙趍f-ERG研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2007,7(10):1517-1519.

[14] 劉平,張璐,呂嘉,等．糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)缙趍f-ERG的研究[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2007,7(10):1517-1519.

[15] Fortune B,Schnech ME,Adams AJ.Multifocal electroretinaogram delays reveal local retinal dysfunction in early diabetic retinopathy[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,1999,40:24-38.

[16] 龔鎧,徐國(guó)旭等.mf2ERG二階kernel反應(yīng)在亞臨床期糖尿病視網(wǎng)膜病變中的變化[J].眼科新進(jìn)展,2010,30(1):50-52.

[17] Harrison WW,Bearse MA Jr.Multifocal electroretinograms predict onset of diabetic retinopathy in adult patients with diabetes[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2011 Feb 9,52(2):772-775.

[18] Bronson-Castain KW,Bearse MA Jr.Association between multifocal ERG implicit time delays and adaptation in patients with diabetes[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2007 Nov,48(11):5250-5256.

[19] Mona Abdelkader.Multifocal electroretinogram in diabetic subjects[J].Saudi Journal of Ophthalmology,2013,27,87-96.

[20] Klemp K,Sander B.The multifocal ERG in diabetic patients without retinopathy during euglycemic clamping[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2005 Jul,46(7):2620-2634.

[21] 王梅,文艷玲,等.多焦視網(wǎng)膜電圖及彩色多普勒在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谠\斷中的應(yīng)用比較[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2005,23(9):898-901.

[22] 余敏忠,張欣,鐘興武,等.不同程度糖尿病視網(wǎng)膜病變的多焦視網(wǎng)膜電圖特征及差異[J].中華眼底病雜志,2001,17(2):102-104.

[23] 楊影,鄭燕林,等.多焦視網(wǎng)膜電圖的研究概況[J].眼科,2012,12(3):175-177.

[24] Seeliger M,Kretschmann U,Apfelstedt-sylla E,etal.Multifocal electroretinography in retinit is pigmentosa[J].Am J Ophthalmol,1998,125:214-226.

[25] 張潔,孟小妹,張亦農(nóng),等.重度非增生性與增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變多焦視網(wǎng)膜電圖一階函數(shù)核的特征分析[J].眼科新進(jìn)展,2008,28(9):683-685.

[26] 康立華,賀仲晨,等.早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的多焦視網(wǎng)膜電圖改變的研究[J].中國(guó)糖尿病雜志,2013,21(3):260-263.

[27] 嚴(yán)良,趙婕,秦潔,等.早期糖尿病視網(wǎng)膜病變mf-ERG一階Kernel反應(yīng)改變[J]．眼科新進(jìn)展,2006,2(6):120-123．

[28] 楊建華,廖莉.多焦視網(wǎng)膜電圖的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志,2012,12(10):1898-1901.