裴小華,趙衛(wèi)紅

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年腎科,南京 210029）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性疾病。截止2012年，我國CKD的總患病率已達(dá)10.8%左右，總患病人數(shù)可能已超過1.3億人[1]。年齡是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，高血壓、糖尿病和各種代謝紊亂在老年人中的發(fā)病率較年輕人顯著增多，因此，老年人已成為CKD最大的患者群體。隨著我國老齡化的日益加劇[3]，老年CKD人群正迅速擴(kuò)大。2010年江蘇省兩個地區(qū)的60歲以上常住居民CKD患病率高達(dá)32.3%，但知曉率僅為9.6%[4]。因此，陳香美院士和王海燕教授呼吁全社會應(yīng)提高CKD的知曉率、治療率和控制率，減輕對國民健康的危害[5]。

腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）是對CKD診斷和分期的最重要指標(biāo)。過高估算GFR會導(dǎo)致CKD的漏診，不利于終末期腎臟病的防治；過低估算GFR則導(dǎo)致CKD的誤診，浪費(fèi)醫(yī)療資源，給患者造成傷害。

GFR不能直接測量，只能通過某些外源性或內(nèi)源性標(biāo)志物來間接表示，然而現(xiàn)有指標(biāo)敏感度和特異度不高，加之老年CKD患者早期癥狀往往不典型，因此，尋找準(zhǔn)確敏感的，能反映老年人早期腎功能變化的指標(biāo)具有非常重要的意義。

1 腎功能指標(biāo)

1.1 血清肌酐(serum creatinine,SCr)

SCr被視為經(jīng)典的腎功能指標(biāo)應(yīng)用在臨床實(shí)踐中已有數(shù)十年,但其局限性日益受到重視[6,7]。（1）靈敏度不夠理想，大多在腎功能下降至50%，甚至更低水平時才開始升高；（2）干擾因素較多，如性別、肌肉含量、運(yùn)動、蛋白攝入量及炎癥反應(yīng)等；（3）存在腎外排泄現(xiàn)象，可因胃腸道細(xì)菌過度繁殖而降解部分SCr；（4）隨著腎功能逐漸減退，由于代償作用，腎小管排泌肌酐會增多，甚至超過總肌酐值的50%。對于老年人，這些影響因素就變得更加復(fù)雜和常見。老年人常常食欲減退、蛋白攝入減少、營養(yǎng)不良、活動少、肌肉萎縮，因此SCr濃度較年輕人普遍偏低，即使GFR下降至較低水平，也不會顯著增高；另一方面，老年人多合并微炎癥，盡管腎功能正常，但SCr濃度卻可能存在一定程度的升高。

1.2 血清胱抑素C (Cystatin C,Cys C)

1985年Grubb A等[8]首次發(fā)現(xiàn)Cys C可作為腎功能評估的指標(biāo)。Cys C均可由人體的有核細(xì)胞產(chǎn)生，半衰期短，速度恒定，不受肌肉量、性別、食物中蛋白質(zhì)攝入量、炎癥反應(yīng)等影響[7,9]，幾乎完全經(jīng)腎小球?yàn)V過，再經(jīng)腎小管重吸收并完全降解，腎小管不分泌也不排泄。根據(jù)以上特點(diǎn)，相對SCr而言，Cys C更符合理想內(nèi)源性GFR標(biāo)志物的要求。經(jīng)過20多年的不斷驗(yàn)證，國外研究普遍認(rèn)為其診斷價值優(yōu)于SCr[10]，且在不同疾病患者中都顯示出了其優(yōu)越性[11-13]，但在老年人群中尚缺乏全面、有效的驗(yàn)證。

我國研究者在近些年也觀察到與SCr相比，Cys C更加敏感和準(zhǔn)確，但這些驗(yàn)證研究多以24小時肌酐清除率作為GFR參考值。然而，24小時肌酐清除率法的影響因素較多，美國腎臟病及透析患者生存質(zhì)量指南和改善全球腎臟病預(yù)后組織只認(rèn)可GFR作為腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)，并不認(rèn)可24小時肌酐清除率法。因此，Cys C在國人中的適用性及診斷價值究竟如何，并未完全明晰。應(yīng)用GFR作為參考標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)評估Cys C在反映老年腎功能方面是否優(yōu)于SCr，目前在國內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道。筆者前期以99mTc-DTPA做為標(biāo)志物，使用腎動態(tài)顯像法測量GFR[14]，在老年人群和年輕人群中，分別比較了Cys C和SCr的診斷價值，初步發(fā)現(xiàn)Cys C的準(zhǔn)確性和敏感性可能優(yōu)于SCr[15]，并且Cys C的診斷價值在CKD早期患者和老年人中表現(xiàn)得更加顯著[16-18]。

2 GFR估算值

2.1 24小時肌酐清除率

24小時肌酐清除率法要求收集24h尿液及抽取一次晨血。但此方法存在如下局限性：（1）尿量收集不準(zhǔn)確是該法產(chǎn)生誤差的主要原因；對于患有認(rèn)知功能減退，前列腺增生嚴(yán)重或長期臥床的老年人，完整收集其尿樣相當(dāng)困難。量具的準(zhǔn)確性并未嚴(yán)格校正；（2）尿肌酐反映的是24h肌酐排泄值，而血肌酐只是某一個時間點(diǎn)的生成值，因此存在時間不對等性；（3）老年人腎功能多減退，因此尿肌酐分泌增多，從而導(dǎo)致24h尿肌酐值高于真實(shí)值；（4）為保證尿肌酐不分解，常需防腐或保存于4℃冰箱，但實(shí)際操作過程很難保證。綜上，將24小時肌酐清除率用于老年腎功能評估時，應(yīng)注意以上問題。

2.2 基于SCr的GFR估算公式

自1976年Cockcroft-Gault公式應(yīng)用于臨床以來，研究者以本國人群為樣本，陸續(xù)開發(fā)了很多基于SCr的GFR估算公式，其中，Cockcroft-Gault和MDRD公式在2002年得到美國腎臟病及透析患者生存質(zhì)量指南的認(rèn)可和推薦。隨后，Levey等[19]在MDRD公式研究基礎(chǔ)上，在美國與更多研究中心合作，選取更大規(guī)模研究人群，對該公式進(jìn)行改良，于2009年推出了CKD-EPI公式。

GFR估算公式的出現(xiàn)，大大方便了CKD的診斷、分期、危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)治療。早期的估算公式都是基于SCr為主要指標(biāo)，但由于SCr固有的缺陷，常常需要種族、性別、年齡和腎功能水平進(jìn)行校正，因此難免形式復(fù)雜，操作性欠佳，且其準(zhǔn)確性也并未得到廣泛認(rèn)可[20,21]。

近年，我國研究者積極探索這些SCr估算公式是否適用于我國老年人，研究結(jié)果提示現(xiàn)有公式的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)[22]。筆者前期以99mTc-DTPA清除率作為GFR參考值，觀察Cockcroft-Gault、MDRD和CKD-EPI公式在我國老年人和非老年人中的應(yīng)用價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于兩組人群，均是在CKD1～3期，CKD-EPI公式可能最準(zhǔn)確，在CKD4～5期，可能是Cockcroft-Gault略勝一籌[16]。

2.3 基于Cys C的GFR估算公式

隨著越來越多的證據(jù)顯示Cys C的敏感性和準(zhǔn)確性均優(yōu)于SCr，以Cys C為主要指標(biāo)的GFR估算公式也引起了廣大研究者的興趣[23-25]。Cys C受干擾因素少，故而Cys C公式簡單，易記，理論上應(yīng)更準(zhǔn)確。但Cys C公式與SCr公式孰優(yōu)孰劣還存在爭議。截止目前，國外僅有少量研究對Cys C公式和SCr公式[24,26,27]進(jìn)行了對比分析，他們發(fā)現(xiàn)Cys C公式可能優(yōu)于Cockcroft-Gault和MDRD公式[27]。在國內(nèi)，筆者率先將這兩類公式在我國人群，包括老年人群中進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)Cys C公式和SCr公式各有其特點(diǎn)及適用性。在CKD1期，對于非老年人，CKD-EPI公式較準(zhǔn)確，而對于老年人，Hojs和馬迎春公式更準(zhǔn)確；在CKD 2～3期，MacIsaac公式表現(xiàn)更好，在CKD 4～5期，則是Cockcroft-Gault更準(zhǔn)確[16]。

2.4 關(guān)于GFR公式的思考

目前各種GFR估算公式已經(jīng)達(dá)到數(shù)十種，甚至上百種，而每個驗(yàn)證研究納入的公式往往不同，因此還不能證明某個公式是最優(yōu)或者最適合本人群的。筆者3個研究先后納入了15個不同公式，3個研究都證明Cys C優(yōu)于SCr，尤其是在老年人CKD篩選中；公式的評估價值優(yōu)于腎功能單指標(biāo)；公式的準(zhǔn)確性似乎并不與原發(fā)病或基礎(chǔ)病有關(guān)，而與種族、年齡等因素有關(guān)，更與公式的設(shè)計(jì)開發(fā)時的準(zhǔn)確性密切相關(guān)。

MDRD公式和CKD-EPI公式都是基于大樣本、多中心的研究，Cys C公式還多是小樣本、單中心的研究。而驗(yàn)證研究又多是來自小樣本，單中心。因此，目前尚不能肯定Cys C公式與SCr公式的優(yōu)劣。

公式來源于腎功能單指標(biāo)，檢測方法不同，則指標(biāo)的測得值及參考范圍可能差距較大，直接影響其準(zhǔn)確性[28]。目前不同地區(qū)和國家的臨床生化室工作人員正在使用兩種以上的方法分別檢測SCr及Cys C。SCr有氧化酶法和苦味酸法，而Cys有顆粒增強(qiáng)散射比濁法和透射法。作為金標(biāo)準(zhǔn)的GFR檢測方法也尚待統(tǒng)一，目前常用的是標(biāo)記物有inulin，Cr-51-EDTA，99mTc-DTPA和iohexol。

綜上所述，如能在我國采用多中心，大樣本，統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)室方法，以我國老年人群為研究對象，開發(fā)全新的GFR公式，必定是件很有意義的事情。

3 GFR增齡問題

隨著年齡的增長，在30～40歲以后，人體GFR大約每年平均每年下降0.76～1ml/min，每10年下降10ml/min，65～70歲以后腎功能下降速度加快，到了80歲，下降30%～40%，90歲老年人腎血流量僅為年輕人的50%[29]。這些變化可能只是與衰老有關(guān)，而與高血壓、心血管等疾病無關(guān)。因此，制定基于老年人群的腎功能各指標(biāo)的參考值范圍，避免雖GFR下降但實(shí)際無腎臟損害的老年人群被誤診為CKD患者，可能具有更加現(xiàn)實(shí)的意義。

4 CKD分期是否適合老年人群

老年人群的GFR大多低于60ml/（min·1.73m2），其中很大部分是自然衰老所致，故一刀切地將其歸入CKD人群，不但增加了誤診率，也耗費(fèi)了無謂的醫(yī)療衛(wèi)生支出。因此，制定適合老年人群的CKD分期，對其合理診斷和恰當(dāng)治療至關(guān)重要。

基于以上認(rèn)識，在評估老年人腎功能水平時，Cys C可能較SCr更加準(zhǔn)確，在篩查老年CKD患者時，Cys C更加靈敏和特異。但Cys C公式是否優(yōu)于SCr公式，目前還尚存爭議，需要更多證據(jù)。對于老年人群，CKD的定義及分期可能還需要特殊的界定。

[1]Zhang L,Wang F,Wang L,et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet,2012,379(9818): 815-822.

[2]Bai X,Han L,Liu J,et al. The relationship between age-related kidney dysfunction and Framingham risk score in healthy people in China[J]. Curr Aging Sci,2010,3(3):188-197.

[3]中華人民共和國國家統(tǒng)計(jì)局. 2010年第六次全國人口普查主要數(shù)據(jù)公報(bào)（第1號）. Available at:http://www.stats.gov.cn/tjfx/jdfx/t20110428_402722253htm,28,04,2011.

[4]孫妍蓓,劉 宏,武 鳴,等. 江蘇兩個地區(qū)老年人群慢性腎臟病的分層隨機(jī)抽樣調(diào)查[J]. 中華腎臟病雜志,2010,26(11): 812-817.

[5]陳香美,王海燕. 提高慢性腎臟病的知曉率、治療率和控制率減輕對國民健康的危害[J]. 中華內(nèi)科雜志,2006,45:(6): 441-442.

[6]Shemesh O,Golbetz H,Kriss JP,et al. Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients[J]. Kidney Int,1985,28(5): 830-838.

[7]Stevens LA,Schmid CH,Greene T,et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels[J].Kidney Int,2009,75(6): 652-660.

[8]Grubb A,Simonsen O,Sturfelt G,et al. Serum concentration of cystatin C,factor D and beta 2-microglobulin as a measure of glomerular filtration rate[J]. Acta Med Scand,1985,218(5): 499-503.

[9]Grubb A,Bjork J,Nyman U,et al. Cystatin C,a marker for successful aging and glomerular filtration rate,is not influenced by inflammation[J]. Scand J Clin Lab Invest,2011,71 (2): 145-149.

[10]Song S,Meyer M,Turk TR,et al. Serum cystatin C in mouse models: a reliable and precise marker for renal function and superior to serum creatinine[J]. Nephrol Dial Transplant,2009,24 (4): 1157-1161.

[11]Haase-Fielitz A,Bellomo R,Devarajan P,et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery-a prospective cohort study[J].Crit Care Med,2009,37 (2): 553-560.

[12]Spanaus KS,Kollerits B,Ritz E,et al. Serum creatinine,cystatin C,and beta——trace protein in diagnostic staging and predicting progression of primary nondiabetic chronic kidney disease[J]. Clin Chem,2010,56 (5): 740-749.

[13]Choe JY,Park SH,Kim SK. Serum cystatin C is a potential endogenous marker for the estimation of renal function in male gout patients with renal impairment[J]. J Korean Med Sci,2010,25 (1): 42-48.

[14]Carlsen O. The gamma camera as an absolute measurement device: determination of glomerular filtration rate in 99mTc-DTPA renography using a dual head gamma camera[J]. Nucl Med Commun,2004,25 (10): 1021-1029.

[15]Pei XH,He J,Liu Q,et al. Evaluation of serum creatinineand cystatin C-based equations for the estimation of glomerular filtration rate in a Chinese population[J]. Scand J Urol Nephrol,2012,46 (3): 223-231.

[16]Pei XH,Bao LH,Xu ZQ,et al. Diagnostic accuracy of cystatin C and glomerular filtration rate formulae in Chinese non-elderly and elderly population[J]. J Nephrol,2012,Aug 8 [Epub ahead of print].

[17]裴小華,何 娟,孫 姝,等. 血清胱抑素C對老年腎功能評估的價值[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21 (3):224-228.

[18]Pei X,Liu Q,He J,et al. Are cystatin C-based equations superior to serum creatinine-based equations in Chinese elderly population[J]. Int Urol Nephrol,2012,44 (6):1877-1884.

[19]Levey AS,Stevens LA,Schmid CH,et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate[J]. Ann Intern Med,2009,150 (9): 604-612.

[20]Poggio ED,Wang X,Greene T,et al. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease [J]. J Am Soc Nephrol,2005,16 (2): 459-466.

[21]Botev R,Mallie JP,Couchoud C,et al. Estimating glomerular filtration rate: Cockcroft-Gault and Modification of Diet in Renal Disease formulas compared to renal insulin clearance[J]. Clin J Am Soc Nephrol,2009,4 (5): 899-906.

[22]Xun L,Cheng W,Hua T,et al. Assessing glomerular filtration rate (GFR) in elderly Chinese patients with chronic kidney disease (CKD): a comparison of various predictive equations[J]. Arch Gerontol Geriatr,2010,51 (1): 13-20.

[23]Ma YC,Zuo L,Chen JH,et al. Improved GFR estimation by combined creatinine and cystatin C measurements[J]. Kidney Int,2007,72 (12): 1535-1542.

[24]Macisaac RJ,Tsalamandris C,Thomas MC,et al. Estimating glomerular filtration rate in diabetes: a comparison of cystatin-C and creatinine-based methods[J]. Diabetologia,2006,49 (7): 1686-1689.

[25]Stevens LA,Coresh J,Schmid CH,et al. Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine: a pooled analysis of 3,418 individuals with CKD[J]. Am J Kidney Dis,2008,51 (3): 395-406.

[26]Rule AD,Bergstralh EJ,Slezak JM,et al. Glomerular filtration rate estimated by cystatin C among different clinical presentations[J]. Kidney Int,2006,69 (2): 399-405.

[27]Poge U,Gerhardt T,Stoffel-Wagner B,et al. Calculation of glomerular filtration rate based on cystatin C in cirrhotic patients[J]. Nephrol Dial Transplant,2006,21 (3): 660-664.

[28]Miller WG,Myers GL,Ashwood ER,et al. Creatinine measurement: state of the art in accuracy and interlaboratory harmonization[J]. Arch Pathol Lab Med,2005,129 (3):297-304.

[29]Glassock RJ,Winearls C. Ageing and the glomerular filtration rate: truths and consequences[J]. Trans Am Clin Climatol Assoc,2009,120: 419-428.