謝晶日，孫芳，梁國英

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

全球惡性腫瘤的死亡率非常高，其中胃癌的發(fā)病率和死亡率占第2位［1］，但是，胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率均排名第一。1978年世界衛(wèi)生組織胃癌專家會議上指出，胃癌前期包括癌前期狀態(tài)和癌前期病變。癌前期狀態(tài)(precancerous conditions)指一些發(fā)生胃癌的危險性明顯增加的臨床情況或疾病;癌前期病變(precancerous leisions of gastric cancer，PLGC)指一類容易發(fā)生癌變的病理組織學(xué)改變，癌前病變即腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)和異型增生(Dysplasia，DYS)［2］。目前，國內(nèi)外多數(shù)贊成慢性胃炎→胃粘膜萎縮→腸化→異型增生→胃癌的發(fā)展模式［3］。國內(nèi)外尚未有治療胃癌的有效方法，因此，及早防治癌前疾病或癌前病變成為降低胃癌發(fā)生率和死亡率較為行之有效的方法。

實驗研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥有保護胃粘膜，抑殺幽門螺旋桿菌，調(diào)節(jié)免疫的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡基因的表達(dá)及對癌基因和抑癌基因的影響，抑制端粒酶活性等作用，現(xiàn)整理如下。

1 胃癌前病變的中西醫(yī)認(rèn)識

世界上第一次把CAG的中醫(yī)病名擬為“胃痞”是在“全國第5 屆胃病學(xué)術(shù)交流會”中提出來的，而PLGC一般即指CAG伴IM和Dys，大量的臨床經(jīng)驗表明:PLGC通常表現(xiàn)為胃脘部飽脹，痞悶，隱痛不適，納差，脹滿，噯氣，反胃等，這在中醫(yī)學(xué)中屬于“痞滿”、“胃脘痛”、“嘈雜”、“吐酸”等證范疇。

2 胃癌前病變的實驗研究

2．1 保護胃黏膜

胃粘膜表面的上皮細(xì)胞的完整關(guān)系到胃壁屏障的結(jié)構(gòu)和功能是否正常。謝晶日等［4］采用胃靈沖劑(由黃芪、石斛、北沙參、白術(shù)等組成)治療研究發(fā)現(xiàn)，胃靈沖劑可使PLGC大鼠的生長抑素細(xì)胞(D)的分泌增多，促進胃竇黏膜的促胃液素細(xì)胞(G細(xì)胞)、生長抑素細(xì)胞(D)的分泌功能的恢復(fù)從而保護胃粘膜。胡鴻毅等［3］發(fā)現(xiàn)，胃祺飲(黨參、黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)等)對模擬膽汁返流、免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的PLGC大鼠有預(yù)防癌變的作用，自擬胃祺飲(治療組)與葉酸對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃祺飲組能夠提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽氧化酶的水平，并降低表皮生長因子及其受體的水平而且減少細(xì)胞髓過氧化脂質(zhì)的分泌，并抑制NO的過度上升，實驗結(jié)果提示，胃祺飲能保護細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，并且能夠降低病變組織的細(xì)胞增殖，還能阻斷有害物質(zhì)對胃黏膜的損傷，同時保護胃粘膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性，從而達(dá)到保護胃粘膜的作用。田壘等［5］發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀方(黨參、白術(shù)、郁金、茯苓等)能夠很好的修復(fù)損傷的胃黏膜組織，并阻止PLGC向胃癌轉(zhuǎn)化，降低胃癌前變及胃癌的發(fā)生率。李曉斌等［6］發(fā)現(xiàn)，中藥消萎靈可提高PLGC大鼠胃粘膜血流量(GMBF)和降低其異常增高的血漿胃動素(MTL)水平，改善組織病理，通過改善胃粘膜循環(huán)灌注以增加胃粘膜血流量，增強和保護胃粘膜的屏障功能。呂志剛等［7］研究發(fā)現(xiàn)，胃安泰膠囊(太子參、白術(shù)、三七參、莪術(shù)、枳實等)起到保護胃黏膜，預(yù)防PLGC的作用，其機理可能是增加胃黏膜局部的血流量，改善細(xì)胞的營養(yǎng)水平，促進并且恢復(fù)病變細(xì)胞的正常狀態(tài)。

2．2 抑殺幽門螺旋桿菌

目前的研究認(rèn)為，Hp持續(xù)感染有很多的負(fù)面作用，比如可改變胃黏膜細(xì)胞的正常代謝，使細(xì)胞不斷的增殖最終導(dǎo)致胃癌變，Hp感染在致病過程中可能起協(xié)同或加速的作用［8－10］。實驗研究證明，中醫(yī)藥對Hp有明顯的抑制作用。通過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，不僅單味中藥，例如黃連、黃柏、丹參、黃芩、烏梅等［11］，而且很多中藥復(fù)方對Hp也有明顯的抑殺作用。張旭晨等［12］發(fā)現(xiàn)，消痞靈沖劑(黨參、百合、莪術(shù)、白花蛇舌草、香櫞皮、三七粉等)對實驗性的PLGC大鼠Hp有明顯抑殺作用，其阻斷大鼠PLGC的進一步發(fā)展可能與此有關(guān)。王芳等［13］研究發(fā)現(xiàn)，四黃調(diào)胃湯(黃芪、黃連、厚樸等)可以阻斷Hp對胃黏膜上皮細(xì)胞的黏附過程，有效地根除Hp。陳濤等［14］研究發(fā)現(xiàn)，丹桂香顆粒(炙黃芪、吳茱萸、丹參、肉桂等)有較強的抑殺 Hp作用。

2．3 調(diào)節(jié)免疫的作用

細(xì)胞免疫是機體進行抗腫瘤免疫的主要機制。嚴(yán)茂祥等［15］研究發(fā)現(xiàn)，胃爾康沖劑(黨參、白術(shù)、茯苓、淮山藥、熟地黃、山茱萸等)明顯抑制小鼠外周血白細(xì)胞的減少和減輕環(huán)磷酰胺引起的鼠胸腺、脾臟的萎縮，并且提高PLGC小鼠NK細(xì)胞的活性，促進淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。研究表明，胃爾康能明顯的增強機體的免疫功能并且有效的防治PLGC的進展。陳大權(quán)等［16］研究發(fā)現(xiàn)，胃神口服液(三棱、莪術(shù)、白花蛇舌草、山慈菇、九香蟲等)能增加NK細(xì)胞的活性并且能促進B淋巴細(xì)胞、T81 細(xì)胞等釋放出IL－2，從而達(dá)到提高機體的抗腫瘤免疫作用。攀紀(jì)民等［17］研究發(fā)現(xiàn)，胃萎靈(烏梅、干姜、細(xì)辛、桂枝等烏梅丸化裁)可以在環(huán)磷酰胺誘發(fā)小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核形成的實驗中能夠明顯降低微核的形成，可提高小鼠肝臟谷胱甘肽的含量，并且提高谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶活性。實驗研究還發(fā)現(xiàn)，胃萎靈可抑制促癌物巴豆油誘發(fā)的小鼠表皮組織鳥氨酸脫羧酶的活性及阻止肝線粒體脂質(zhì)的過氧化，從而使線粒體SOD活性增高，能清除機體內(nèi)自由基，表明胃萎靈具有一定的抗突變作用，從而對機體起到了防御保護作用。

2．4 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡基因的表達(dá)及對癌基因和抑癌基因的影響

細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程。抑癌基因有抑制細(xì)胞增殖和腫瘤產(chǎn)生的作用。癌基因是指其編碼的產(chǎn)物與細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)化有關(guān)的基因。抑癌基因和癌基因不僅調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡，也調(diào)控著腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移［18］。施波等［19］研究發(fā)現(xiàn)，芪龍方(由黃芪、龍葵、黨參、丹參等)可抑制大鼠 p53、c－myc、H－ras等基因的表達(dá)，胃癌發(fā)生率也隨之降低。表明胃癌的發(fā)生率與p53、c－myc、H－ras等基因的下降呈正比關(guān)系。崔儒濤等［20］發(fā)現(xiàn)，樂胃煎(黨參、蒲公英、莪術(shù)等)能減低PLGC大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞的DNA含量，亦可明顯降低多倍體的比率，此方不僅可抑制PLGC大鼠胃黏膜Bcl－2 蛋白的表達(dá)，還可以促進Fas蛋白的表達(dá)，說明樂胃煎可抑制細(xì)胞異常增殖和促進正常的細(xì)胞凋亡。胡運蓮［21］等使用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，加味左金丸(黃連、三七、吳茱萸等)能抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)在此方不僅可以對抗PCNA、Bcl－2的激活還可抑制PCNA、Bcl－2 蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮治療PLGC大鼠的作用。趙霞等［22］利用致癌化學(xué)物MNNG配合饑飽失常等建立CAG大鼠模型，研究探討胃痞消(太子參、黃芪、白術(shù)、白花蛇舌草等)防治PLGC的作用機制與下調(diào)異常的黏膜細(xì)胞增殖有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，此方可抑制胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖調(diào)控蛋白(CyclinE)的表達(dá)。呂志剛等［7］研究表明，胃安泰膠囊(太子參、三七、枳實等)可減少PLGC大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞的嗜銀蛋白(AgNORs)的數(shù)量。表明該方能一定程度地抑制細(xì)胞的異常分化和增殖，其作用機制可能是此方降低了癌前細(xì)胞的DNA相對含量，而且抑制了癌前細(xì)胞的增殖活性。進而起到調(diào)控細(xì)胞凋亡與增殖平衡的作用，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)或治療PLGC的作用。

2．5 抑制端粒酶活性

端粒酶的活性在正常組織中幾乎不表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量較大，端粒酶的活性被激活可致細(xì)胞的無限增殖，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［23］。謝晶日等［4］研究發(fā)現(xiàn)，胃靈沖劑(黃芪、石斛、北沙參、白術(shù))可抑制PLGC大鼠胃組織中端粒酶活性，降低其濃度，從而逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的發(fā)展。江海濤等［24］研究發(fā)現(xiàn)，胃轉(zhuǎn)安方(黃芪、莪術(shù)、半枝蓮等)抑制了PLGC大鼠的端粒酶活性，從而限制細(xì)胞無限增殖進而抑制腫瘤的發(fā)生。胡運蓮等［25］實驗研究表明，加味左金丸(由黃連、吳茱萸、三七等)既可抑制端粒酶的活性又可抑制細(xì)胞的增殖，起到了逆轉(zhuǎn)和治療胃癌前病變的作用。

［1］ Forman D，Pisani P．Gastric cancer in Japan－h(huán)oning treatment seeking causes［J］．N Engl J Med，2008，359(5):448－451．

［2］ 陳灝珠．實用內(nèi)科學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:1880．

［3］ 胡鴻毅，鄭紅斌，陸雄，等．胃祺飲阻斷胃癌前病變組織增殖作用的實驗研究［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2001，9(2):94－96．

［4］ 謝晶日，王海強，張楊，等．益氣養(yǎng)陰利濕活血法對胃癌前病變干預(yù)的研究［J］．湖北中醫(yī)，2007，14(21):63－65．

［5］ 田壘，劉大躍，耿躍春．健脾化瘀方防治胃癌前期病變實驗研究［J］．中成藥，2002，24(5):390－391．

［6］ 李曉斌，夏天，張仲海，等．中藥消萎靈對大鼠慢性萎縮性胃炎胃粘膜血流量和血漿胃動素的影響［J］．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2002，23(9):277．

［7］ 呂志剛，白兆芝，徐列明，等．胃安泰膠囊對胃癌前期病變大鼠胃黏膜細(xì)胞核仁組成區(qū)嗜銀蛋白水平的影響［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2006，14(2):108－110．

［8］ Ohtata H，Kitauchi S，Yoshinura N，et al．Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer［J］．Int J Cancer，2004，109(1):138－143．

［9］ Correa P．New strategies for the prevention of gastric cancer:Helicobacter pylori and genetic susceptibility［J］．J Surg On－col，2005，90(3):134－138．

［10］ 高洪波．胃癌及癌前病變中幽門螺桿菌感染對癌基因表達(dá)的影響［J］．現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2006，18(5):300－301．

［11］ 徐藝，葉柏，單兆偉，等．中草藥單味與復(fù)方對幽門螺桿菌抑菌作用研究［J］．中國中西合脾胃消化雜志，2000，8(5):292－293．

［12］ 張旭晨，趙風(fēng)致，代欣，等．消痞靈沖劑對大鼠實驗性萎縮性胃炎伴不典型增生胃黏膜CEA及rasP21 變化的影響［J］．中國醫(yī)藥學(xué)報，2003，18(5):282－284．

［13］ 王芳，危北海，劉晉生，等．四黃調(diào)胃湯對幽門螺桿菌黏附的抑制作用［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2001，9(2):81．

［14］ 陳濤，杜平華，朱世真，等．丹桂香顆粒對幽門螺桿菌藥敏實驗［J］．中華實用醫(yī)學(xué)，2003，5(11):30．

［15］ 嚴(yán)茂祥，陳芝蕓，曹俊敏，等．胃爾康防治大鼠胃黏膜異型增生的作用機制(II)－對動物免疫功能的影響［J］．中華中醫(yī)藥雜志，1998，22(3):8－10．

［16］ 陳大權(quán)，王文仲，李談，等．胃神口服液對胃癌前病變大鼠IL－2NK 細(xì)胞的影響［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(2):306－307．

［17］ 樊紀(jì)民，張喜奎，張振忠．烏梅丸(胃萎靈)逆轉(zhuǎn)胃黏膜癌前病變的實驗研究［J］．現(xiàn)代中醫(yī)藥，2003，(2):55－57．

［18］ 張文嫻，蔣時紅，劉旺根．中醫(yī)藥治療胃癌癌前病變的實驗研究現(xiàn)狀與進展［J］．河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，22(1):103－106．

［19］ 施波，陳飛松，傅招娣，等．芪龍方防治MNNG誘發(fā)的大鼠胃癌前病變及對病變癌基因表達(dá)的影響［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21(S1):111－112．

［20］ 崔儒濤，程勇，蔡琻，等．樂胃煎對大鼠胃黏膜上皮異型增生細(xì)胞凋亡及調(diào)控基因的影響［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志，2000，8(2):67－69．

［21］ 胡運蓮，姜楠，譚大琦．加味左金丸對大鼠胃癌前病變胃黏膜EGFR、VEGF、C－met、Bcl－2、p53 表達(dá)的影響［J］．世界華人消化雜志，2006，14(7):650－654．

［22］ 趙霞，潘華峰，鞠曉云，等．胃痞消對慢性萎縮性胃炎脾虛證大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞增殖及調(diào)控蛋白CyclinE的研究［J］．中國中醫(yī)藥科技，2006，13(1):9－10．

［23］ 王旭霞，王景杰，劉震雄，等．端粒酶和p53 及PCNA蛋白表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系［J］．中華腫瘤防治雜志，2006，13(1):32－34．

［24］ 江海濤，劉華一，張伯禮．胃轉(zhuǎn)安方對胃癌前病變大鼠端粒酶活性的影響［J］．江蘇中醫(yī)藥，2005，26(6):50－51．

［25］ 胡運蓮，劉桂喜，譚大琦．加味左金丸對大鼠胃癌前病變增殖細(xì)胞核抗原和端粒酶活性的影響［J］．中國腫瘤，2006，15(6):366－368．