聶黎行 ，張 毅 ，戴 忠 ，魯 靜，馬雙成 ，成雙紅

(1.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050;2.重慶市食品藥品檢驗所，重慶 401121)

藥品抽驗是藥品質(zhì)量監(jiān)督的重要手段，自2008年起，其工作模式由單純的標(biāo)準(zhǔn)檢驗向評價抽驗轉(zhuǎn)變，要求在按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗的同時開展探索性研究，對藥品的質(zhì)量進(jìn)行全面分析。除對藥品的安全性、真實性、有效性和穩(wěn)定性等進(jìn)行考察外，國家評價抽驗(以下簡稱國抽)始終堅持“法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗與探索性研究方法檢驗并重”的方針[1]，要求承檢單位對執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)加以分析，評價檢驗項目設(shè)置、限度值規(guī)定以及檢驗方法的合理性和科學(xué)性，找出同一品種不同標(biāo)準(zhǔn)的差別及其對檢驗結(jié)果和藥品質(zhì)量的影響，分析檢驗標(biāo)準(zhǔn)對非法投料、非法添加等違法違規(guī)行為的可控性。國抽的大部分品種為基本藥物，樣品批次多、代表性好;檢測項目涉及廣，提供了多指標(biāo)鑒別與含量檢測，以及殘留檢測的大量方法與數(shù)據(jù)，可為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立、修訂提供更加科學(xué)的依據(jù)。筆者通過對2012年國抽中藥品種涉及標(biāo)準(zhǔn)的分析，結(jié)合具體品種實例，探討了國家藥品評價抽驗工作對中藥標(biāo)準(zhǔn)提高的促進(jìn)作用。

1 國抽中成藥品種檢驗標(biāo)準(zhǔn)、項目分析及標(biāo)準(zhǔn)評價

1.1 檢驗標(biāo)準(zhǔn)

2012年國抽涉及的中成藥48個品種(系列)中，檢驗依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)共208個，其中藥典標(biāo)準(zhǔn)(包括2005年版及2010年版)58個，占27.88%;衛(wèi)生部頒標(biāo)準(zhǔn)28個，占13.46%;國家食品藥品監(jiān)督管理局頒標(biāo)準(zhǔn)122個，占58.65%。由于抽取樣品的生產(chǎn)日期處于新版藥典或提高標(biāo)準(zhǔn)實施時間前后，故同一品種不同生產(chǎn)日期的樣品按修訂前后標(biāo)準(zhǔn)檢驗的情況較多。

1.2 項目分析

標(biāo)準(zhǔn)項目設(shè)置方面，有4個標(biāo)準(zhǔn)無鑒別或含量測定項，占1.92%;35個標(biāo)準(zhǔn)無薄層鑒別項，以顯微或理化方法進(jìn)行定性鑒別，占16.83%;38個標(biāo)準(zhǔn)無含量測定項，占18.27%;11個品種33個標(biāo)準(zhǔn)在制劑通則外含其他安全性檢查項目，占15.87%;2個品種2個標(biāo)準(zhǔn)含浸出物測定項，占0.96%;6個品種11個標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立了特征或指紋圖譜項，占5.29%。提高標(biāo)準(zhǔn)在項目設(shè)置的全面性、限度規(guī)定的合理性和檢驗方法的科學(xué)性方面，普遍高于提高前標(biāo)準(zhǔn)，可以更好地控制藥品質(zhì)量。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)評價

208個標(biāo)準(zhǔn)中，27個標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)抽驗承擔(dān)單位評價為“可行”，占12.98%;86個標(biāo)準(zhǔn)“基本可行”，占 41.35%;95個標(biāo)準(zhǔn)“不可行”，占45.67%。大部分不可行的標(biāo)準(zhǔn)為提高前標(biāo)準(zhǔn)，涉及的抽樣在修訂標(biāo)準(zhǔn)實施前生產(chǎn)，相應(yīng)品種提高標(biāo)準(zhǔn)基本可以控制藥品質(zhì)量。

值得一提的是，各品種(系列)在標(biāo)準(zhǔn)方面普遍存在的問題是同一品種不同劑型、不同規(guī)格多種標(biāo)準(zhǔn)，檢測項目、方法和限度各有差別，難以保證產(chǎn)品的質(zhì)量及療效的一致性。以銀黃系列為例，涉及顆粒、膠囊、片劑、含片4種劑型40個標(biāo)準(zhǔn)，27個銀黃膠囊生產(chǎn)企業(yè)的135批抽樣執(zhí)行26個標(biāo)準(zhǔn)，除2個企業(yè)執(zhí)行部頒第十九冊標(biāo)準(zhǔn)外，其他25個企業(yè)分別執(zhí)行局頒的25個注冊標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)的含量測定項目差異最大，其中13個標(biāo)準(zhǔn)測定黃芩苷含量，3個標(biāo)準(zhǔn)測定綠原酸含量，9個標(biāo)準(zhǔn)測定黃芩苷和綠原酸兩個指標(biāo)的含量。各標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的含量限度差距較大，綠原酸含量限度為每粒 0.70 ～5.0 mg、黃芩苷含量限度為每粒 9.0 ～33 mg。標(biāo)準(zhǔn)間的差異導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的差距，建議標(biāo)準(zhǔn)提高與修訂工作應(yīng)重點統(tǒng)一含量測定指標(biāo)和限量標(biāo)準(zhǔn)。

2 國抽對中成藥標(biāo)準(zhǔn)提高的促進(jìn)作用

2012年，國抽有14個品種(系列)提出了20個修訂標(biāo)準(zhǔn)(草案)，對不同劑型和規(guī)格的質(zhì)控項目和限度提出了統(tǒng)一要求，在安全性、有效性、均一性方面能更好地控制藥品的質(zhì)量。如湖北院對元胡止痛系列(片、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒)的8個執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了比較分析，按照項目設(shè)置最全的標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)合探索性研究結(jié)果，制訂了5種劑型的通用檢測方法，以“mg/日服用量”統(tǒng)一各劑型的含量限度。補中益氣制劑由炙黃芪、黨參等10味藥材組成，2012年抽驗涉及的4個劑型的4個執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)在鑒別和含量測定項上存在較大差別，濃縮丸標(biāo)準(zhǔn)無含量測定項，僅有1項顯微鑒別，蜜丸、顆粒劑規(guī)定3個鑒別項，水丸規(guī)定5個鑒別項。甘肅所在檢驗中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，部分薄層鑒別項的提取方法不盡合理，導(dǎo)致斑點難以檢出。承檢單位經(jīng)過探索性研究改進(jìn)和建立了8味藥材的薄層鑒別法，根據(jù)不同劑型的生產(chǎn)工藝對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提高和整合，分別提出了補中益氣丸(蜜丸/水丸/濃縮丸)/顆粒的修訂標(biāo)準(zhǔn)，以提高對生產(chǎn)過程中投入原料的質(zhì)量控制。

針對摻假摻偽、違法添加等問題，承檢單位進(jìn)行了檢測方法的研究，提出了10余個補充檢驗方法和檢驗項目，已經(jīng)或正在申報中。針對乳香、沒藥藥材松香摻偽的情況，中檢院、青島所、重慶所和總后所分別提出了含上述藥材的成藥——西黃丸、跌打片、舒筋活血丸、麝香接骨膠囊的補充檢驗方法。而針對大黃藥材中摻雜偽品大黃(華北大黃、河套大黃)的情況，中檢院、遼寧所、海南所和重慶所分別提出了含大黃制劑——牛黃消炎片、明目上清片、十滴水、舒筋活血丸的補充檢驗方法。

中藥材是中成藥的源頭，藥材的質(zhì)量直接決定了制劑的質(zhì)量。評價抽驗在對各品種質(zhì)量進(jìn)行檢驗的同時也十分重視相應(yīng)原料藥材的質(zhì)量評價。2012年的國抽結(jié)果顯示，少數(shù)中成藥處方藥材中仍存在執(zhí)行地方藥材標(biāo)準(zhǔn)的品種，如竹葉柴胡(耳聾左慈丸)、溪黃草(消炎利膽片)等，不同地方標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的基源或藥用部位存在差異。針對此現(xiàn)象，承檢單位提出將不同地方標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一并提升為國家標(biāo)準(zhǔn)的建議，以規(guī)范原料的使用，解決用藥混亂問題。江西所在保和丸系列制劑的評價抽驗中，從性狀、顯微鑒別、薄層鑒別、黃曲霉毒素檢查、微生物優(yōu)勢菌鑒定、生物活性考察等6個方面開展了原料六神曲的探索性研究，并提出修訂標(biāo)準(zhǔn)呈報藥典會審定。

3 提高標(biāo)準(zhǔn)對國抽的保障作用

國抽是一項延續(xù)性的工作，即對相同的品種可在不同年度通過連續(xù)跟蹤的方式動態(tài)評價其質(zhì)量變化的趨勢。截至2012年，評價抽驗工作已開展了5年，提出了多項標(biāo)準(zhǔn)修訂意見;與此同時，提高后的標(biāo)準(zhǔn)項目設(shè)置更加完善，檢驗方法更加科學(xué)，限度設(shè)置更加合理，可保障國抽取得最好效果。部分品種按修訂標(biāo)準(zhǔn)檢驗，合格率降低，提示產(chǎn)品質(zhì)量隱患通過標(biāo)準(zhǔn)的提高得以顯現(xiàn)。承檢單位在對提高標(biāo)準(zhǔn)實施日期前生產(chǎn)的抽樣進(jìn)行評價時，除按執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)(老標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行法定檢驗出具報告，還可依據(jù)提高標(biāo)準(zhǔn)(新標(biāo)準(zhǔn))對樣品的質(zhì)量加以探索性研究。以耳聾左慈丸為例，2005年版《中國藥典(一部)》采用薄層掃描法測定熊果酸含量控制山茱萸投料，內(nèi)蒙所在對同一廠家的樣品檢驗中發(fā)現(xiàn)，不同批次含量差異較大;繼而采用2010年版《中國藥典(一部)》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，以馬錢苷為指標(biāo)，高效液相法測定山茱萸含量，結(jié)果測定值離散程度大大降低，修訂后的標(biāo)準(zhǔn)專屬性和重復(fù)性均大大提高，可更真實地反映藥品的質(zhì)量狀況。

藥品評價抽驗和標(biāo)準(zhǔn)提高工作相輔相成，在中藥的質(zhì)量監(jiān)督中發(fā)揮了重要作用，評價抽驗制度的執(zhí)行和修訂標(biāo)準(zhǔn)的實施，一定程度上提高了藥品企業(yè)的質(zhì)量管理意識，違規(guī)違法生產(chǎn)現(xiàn)象明顯改善。以消炎利膽片為例，吉林省所于2010年、2011年和2012年連續(xù)3年承擔(dān)了該品種的國抽工作，原標(biāo)準(zhǔn)以生物堿化學(xué)反應(yīng)鑒別苦木，2010年承檢單位通過探索性研究中發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)為降低成本，非法添加鹽酸小檗堿冒充苦木投料。2010年版《中國藥典(一部)》消炎利膽片標(biāo)準(zhǔn)增加了苦木的薄層鑒別項，2011年質(zhì)量評價結(jié)果顯示，鹽酸小檗堿檢出率減低，而2012年抽取的213批次消炎利膽片均未檢出小檗堿類成分，表明該非法添加現(xiàn)象已經(jīng)得到控制。2011年中檢院在對活血止痛制劑進(jìn)行評價抽驗時發(fā)現(xiàn)，方中使用的乳香存在松香摻偽的現(xiàn)象，繼而采用薄層色譜法、高效液相色譜法和高效液相色譜－質(zhì)譜法建立并報批了活血止痛散/膠囊/片補充檢驗方法。2012年，西安所承擔(dān)了活血止痛散/片的國抽工作，結(jié)果顯示，樣品中松香的檢出率較2011年下降了61%。

[1]張欣濤，李靜莉，陳 蕾，等.國家藥品評價抽驗藥品質(zhì)量分析項目管理探索[J].中國藥業(yè)，2012，21(12):4.