曹銀光，胡艷軍，孫愛霞，楊 莉，魯辛辛

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 檢驗科，北京100730；2.聊城市人民醫(yī)院 檢驗科，山東 聊城252000）

腸道病毒71型（EV71）手足口?。℉and Foot and Mouse Disease，HFMD）是由EV71感染所引起的一種急性傳染病，目前尚缺乏安全有效的疫苗與抗病毒治療藥物［1］。該病是一種自限性疾病，絕大多數(shù)病例1周內(nèi)痊愈，但少數(shù)患兒病情復(fù)雜多變，進(jìn)展迅速，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及神經(jīng)源性肺水腫和肺出血，具有較高的病死率和致殘率［2］，臨床治療中，目前對于EV71重度感染尚無有效的抗病毒治療方法，抗炎治療的效果也不甚理想，在HFMD暴發(fā)流行中，如何從大量的普通病例中及早識別重癥病例，以便及早干預(yù)和治療是降低HFMD病死率的關(guān)鍵［3］。因此，尋找關(guān)于重癥手足口病病情進(jìn)展的早期預(yù)警和診斷指標(biāo)就成為及早識別重癥病例的關(guān)鍵。

手足口病是全球性傳染病，世界大部分地區(qū)均有此病流行的報道。EV71是1969年首次從美國加利福尼亞州患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標(biāo)本中分離出來［4］，自1974年首次報道以來，EV71已在世界范圍內(nèi)引起10余次暴發(fā)與流行。近年來，EV71頻繁在亞洲流行，造成較高的病死率和致殘率，嚴(yán)重危害兒童身體健康和生命安全，被譽(yù)為21世紀(jì)的“脊髓灰質(zhì)炎”［5］。1EV71感染的實驗室檢測一般都是通過病毒分離培養(yǎng)，目前最常用的是病毒核酸的分子檢測方法，可以很容易的將EV71和其它腸道病毒分開。

在世界各地EV71流行感染中，EV71感染引起的主要臨床表現(xiàn)、重癥病人各種并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率存在著較大的差異。有關(guān)EV71重癥病例的系統(tǒng)性描述主要見于1998年我國臺灣EV71大流行中。EV1感染的重癥病人的腦炎為典型的腦干腦炎，常很快引起心肺功能紊亂癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫，但其機(jī)制尚不清楚［6］。肌陣攣是EV1感染病人的常見癥狀，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的早期指標(biāo)，特別是腦干腦炎的早期指標(biāo)［7］。來自臺灣和馬來西亞的研究表明，EV71感染的重癥患兒往往都經(jīng)歷了≥3天的發(fā)熱，≥38.5℃的發(fā)熱溫度，具有嗜睡和肌陣攣的癥狀［8］。對于EV71感染的重癥患兒，會出現(xiàn)以嗜中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞增多和高血糖［9］；伴有心臟損害的患兒有時可出現(xiàn)肌酸激酶的增高［10］；而肌鈣蛋白－Ⅰ則可以作為伴有腦干腦炎患兒即將出現(xiàn)心肺功能損害的預(yù)測指標(biāo)［11］；年齡小也會增加感染轉(zhuǎn)向重癥的風(fēng)險［12］。

馬來西亞的前瞻性研究證實，發(fā)熱溫度≥38.5℃、嗜睡、發(fā)熱時間≥3天，是EV71感染患兒神經(jīng)性并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)。當(dāng)這三項或其中的兩項存在時，就能預(yù)測該患兒即將發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［13］，該結(jié)論和以前的回顧性研究結(jié)果是相同的；但沒有口腔潰瘍表現(xiàn)的EV71感染患兒病情易迅速轉(zhuǎn)化成重癥的結(jié)論［14］沒有在此次研究中得到驗證。前面曾提到EV71感染重癥患兒會發(fā)生高血糖和白血球增多［9］，此結(jié)論已在前瞻性的研究中得到驗證［13］.但高血糖和白血球增多是EV71感染重癥患兒的晚期癥狀，不能作為患兒即將發(fā)生并發(fā)癥和死亡的預(yù)測指標(biāo)［15］。對于EV71感染伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病人，并不都惡化進(jìn)展成心肺衰竭。一項小標(biāo)本量的研究顯示，心率變異性異常會在患兒發(fā)生心肺功能紊亂前7小時發(fā)生［16］，提示應(yīng)對伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的EV71感染患兒應(yīng)檢查其心率變異性，可以預(yù)測心肺衰竭的發(fā)生，以便采取適當(dāng)?shù)拇胧?。肌鈣蛋白－I是心肌損傷時的特異性標(biāo)志物，通常對懷疑有冠狀動脈綜合癥的成人進(jìn)行該指標(biāo)的檢測。對伴有腦干腦炎，心功能紊亂和肺水腫的EV71感染患兒來說 ，其肌鈣蛋白－Ⅰ的檢測濃度增高可以預(yù)測心肺衰竭的發(fā)生［11］.有大量研究證實［17］，EV71感染患兒外周血及腦脊液IL－10、IFN－γ、IL－6、TNF－α、IL－1β、IL－8等細(xì)胞因子或前炎癥細(xì)胞因子明顯升高，CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞及NK細(xì)胞數(shù)量下降，合并肺水腫者尤著，提示EV71感染患兒免疫功能紊亂，推測可能炎癥細(xì)胞因子改變肺血管通透性、加重肺毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。2011年WX Khong等人病毒研究領(lǐng)域著名學(xué)術(shù)期刊Journal of virology在線發(fā)表了最新研究成果，也發(fā)現(xiàn)EV71感染時高持續(xù)水平的IL－6可以導(dǎo)致乳鼠的免疫反應(yīng)加重或者死亡［18］。因此探討IL－6在神經(jīng)源性肺水腫發(fā)病機(jī)制中的作用，探討EV71感染并發(fā)腦炎患兒IL－6含量水平升高是否與肺水腫的發(fā)生密切相關(guān)，是否可以把EV71感染并發(fā)腦炎患兒體內(nèi)IL－6含量水平的升高來預(yù)測EV71感染并發(fā)腦炎患兒即將或剛剛開始了其神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生，可為早期臨床無特異性臨床表現(xiàn)的神經(jīng)源性肺水腫的早期預(yù)警提供幫助。

通過臨床經(jīng)驗和回顧性的研究，一些臨床特征和實驗室檢查指標(biāo)已被用于EV71感染重癥病例的診斷和治療；但判斷這些特征和指標(biāo)與重癥病例關(guān)系的前瞻性研究很少，大部分診斷特征和指標(biāo)并沒有經(jīng)過前瞻性研究的證實［19］；有的并發(fā)癥缺少早期的特異性臨床表現(xiàn)，和實驗室檢查指標(biāo)。面對EV71感染患兒，醫(yī)務(wù)人員最迫切需要的是揭示病情變化的預(yù)測和診斷指標(biāo)，來識別判斷那些患兒將發(fā)展成重癥，那些重癥將繼續(xù)惡化，以便對患兒早干預(yù)、早治療，最大程度地挽救患兒的生命。因此根據(jù)EV71感染重癥的相關(guān)癥狀、體征、實驗室指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)，利用Logistic回歸分析的方法分析重癥手足口病的高危因素，并用前瞻性研究進(jìn)行證實，篩選EV71感染重癥病例的預(yù)警指標(biāo)，具有非常重要的意義。

［1］Xu J，Qian Y，Wang S，et al.EV71：an emerging infectious disease vaccine target in the Far East？［J］.Vaccine，2010，28（20）：3516.

［2］Arita M，Nagata N，Iwata N，et al.An attenuated strain of enterovirus 71belonging to genotype A showed a broad spectrum of antigenicity with attenuated neurovirulence in cynomolgus monkeys.［J］.Virology.2007，81：9386.

［3］Chang LY，Huang LM，Gau SS，et al.Neurodevelopment and cognition in children after enterovirus 71infection ［J］.N Engl J Med，2007，356（12）：1226 .

［4］Schmid t N J.An apparently new enterovirus isolated from patients with disease of the central nervous system［J］.J Infect D is，1974，129：304.

［5］Prager P，Nolan M，Andrews I，Williams G.Neurogenic pulmonary edema in enterovirus 71encephalitis is not uniformly fatal but causes severe morbidity in survivors［J］.Pediatr Crit Care Med，2003，4：377.

［6］Solomon T，Lewthwaite P，Cardosa M，et al.Enterovirus 71－an e－merging virus with pandemic potential［J］.Lancet Infect Dis 2010；published online Oct 18.DOI：10.1016/S1473－3099（10）70194－8.

［7］Lu H－K，Lin T－Y，Hsia S－H，et al.Prognostic implications of myoclonic jerk in children with enterovirus infection［J］.J Microbiol Immunol Infect，2004，37：82.

［8］Wang S－M，Liu C－C，Tseng H－W，et al.Clinical spectrum of enterovirus 71infection in children in southern Taiwan，with an emphasis on neurological complications［J］.Clin Infect Dis，1999；29：184.

［9］Chang L，Lin T，Hsu K，et al.Clinical features and risk factors of pulmonary oedema after enterovirus－71－related hand，foot，and mouth disease［J］.Lancet，1999，354：1682.

［10］Fu YC，Chi CS，Chiu YT，et al.Cardiac complications of enterovirusrhombencephalitis［J］.Arch Dis Child，2004，89：368.

［11］Huang Y－F，Chiu P－C，Chen C－C，et al.Cardiac troponin I：a reliable marker and early myocardial involvement with meningoencephalitis after fatal enterovirus－71infection［J］.J Infect，2003，46：238.

［12］Chang L－Y，Huang L－M，Gau SS－F，et al.Neurodevelopment and cognition in children after enterovirus 71infection［J］.N Engl J Med，2007，356：1226.

［13］Ooi M，Wong S，Mohan A，et al.Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand，foot，and mouth disease in Sarawak［J］.BMC Infect Dis，2009，9：3.

［14］Chong CY，Chan KP，Shah VA，et al.Hand，foot and mouth disease in Singapore：a comparison of fatal and non－fatal cases［J］.Acta Paediatr，2003，92：1163.

［15］Chakraborty R，Iturriza－Gomara M，Musoke R，et al.An epidemic of enterovirus 71infection among HIV－1－infected orphans in Nairobi［J］.AIDS，2004，18：1968.

［16］Lin M－T，Wang J－K，Lu FL，et al.Heart rate variability monitoring in the detection of central nervous system complications in children with enterovirus infection［J］.J Crit Care，2006，21：280.

［17］SM Wang，HY Lei，CK Yu，et al.Acute chemokine response in the blood and cerebrospinal fluid of children with enterovirus 71－associated brainstem encephalitis［J］.J Infect Dis，2008，198：1002.

［18］Khong WX，F(xiàn)oo DG，Trasti SL，et al.Sustained high levels of IL－6contribute to the pathogenesis of Enterovirus 71in a neonate mouse model.（published online ahead of print on 12January 2011，doi：10.1128/JVI.01779－10）

［19］Hsia SH，Wu CT，Chang JJ，et al.Predictors of unfavorable outcomes in enterovirus 71－related cardiopulmonary failure in children［J］.Pediatr Infect Dis J，2005，24：331.