胡丹 黃秋云 黎金濃 陳旭征 廖聯(lián)明

干細(xì)胞(stem cell)是指具有自我更新、高度增殖及多分化潛能的未分化細(xì)胞，它能產(chǎn)生出表型與基因型完全相同的子細(xì)胞，是機體其他細(xì)胞的起源[1]。根據(jù)其發(fā)展階段和來源不同，干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell, BMSC）即為成體干細(xì)胞的一種，具有多向分化潛能，以其方便易取、體外培養(yǎng)能擴(kuò)增迅速、無免疫排斥、與宿主組織能良好整合并長期存活等特點受到研究者的關(guān)注[2-3]。但BMSC如何分化成為人們所需要的組織或細(xì)胞，是目前干細(xì)胞研究領(lǐng)域的重點及熱點。傳統(tǒng)中藥有著強身健體、防病治病的作用。近年來，大量試驗研究表明多種中藥對BMSC的定向分化具有調(diào)控作用，不僅為干細(xì)胞的定向分化開辟了新的途徑，而且有助于了解中藥的作用機制，為中藥的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。本文就中藥對BMSC誘導(dǎo)分化的研究進(jìn)展做一綜述。

一、中藥誘導(dǎo)BMSC分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞

神經(jīng)元細(xì)胞是不可再生的，因而在神經(jīng)損傷時，給患者治療帶來很大的困難。近年來，隨著干細(xì)胞研究的深入，人們渴望通過誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞來替代損傷的神經(jīng)元。

已有研究表明BMSC具有在體內(nèi)外分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛能[4]。項鵬等[5]報道用含復(fù)方丹參注射液(含丹參和降香)及硫代甘油的培養(yǎng)基分別誘導(dǎo)成人BMSC分化，均誘導(dǎo)出神經(jīng)元樣細(xì)胞,免疫組化結(jié)果顯示Nestin，NF-M及NSE均陽性，而星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP陰性。黃慧等[6]用香丹注射液(含丹參和降香)定向誘導(dǎo)大鼠BMSC分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，推測丹參的水溶性成分丹參素的抗氧化作用可能是產(chǎn)生定向誘導(dǎo)的主要原因之一。吳承遠(yuǎn)等[7]用丹參注射液體外誘導(dǎo)人胚胎和成年小鼠BMSC向神經(jīng)細(xì)胞分化，免疫細(xì)胞化學(xué)顯示Nestin和bⅢ-tubulin呈陽性表達(dá)，MBP及GFAP呈陰性表達(dá)。王繼明等[8]在培養(yǎng)基中加入肌萎靈注射液（由鹿茸、肉蓯蓉、人參等藥物組成），觀察肌萎靈注射液對人BMSC增殖和向神經(jīng)細(xì)胞分化的影響，結(jié)果顯示，與對照組相比，肌萎靈注射液組NF 200和GFAP陽性細(xì)胞數(shù)目均明顯增多，提示肌萎靈注射液能明顯促進(jìn)人BMSC的增殖和向神經(jīng)細(xì)胞的分化。姚曉衡等[9]報道參芪液(含黨參和黃芪)可在體外誘導(dǎo)BMSC分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞。聶蕾等[10]觀察當(dāng)歸紅芪超濾膜提取物在體外誘導(dǎo)小鼠BMSC分化成神經(jīng)樣細(xì)胞的效果，通過甲苯胺藍(lán)染色，免疫組織化學(xué)及免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)后的BMSC形態(tài)發(fā)生神經(jīng)樣細(xì)胞改變，NSE，Nestin，NFP及GFAP表達(dá)陽性。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥成分如黃芩苷、枸杞多糖、地黃多糖等可以在體外誘導(dǎo)BMSC分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞[11-16]。而BMSC誘導(dǎo)分化為神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元樣細(xì)胞后可用來治療缺血性腦損傷[17]、帕金森綜合征[18-19]及缺血缺氧性腦損傷[20]等，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了希望。

二、中藥誘導(dǎo)BMSC分化為成骨細(xì)胞

“腎主骨生髓”，“腎藏精、精生髓”，BMSC向成骨分化的能力與中藥治療骨折、骨質(zhì)疏松癥、骨壞死、骨缺損等骨相關(guān)疾病有理論上的相通性，基于這一中醫(yī)理論，Chen等[21]用補腎中藥淫羊藿對BMSC向成骨細(xì)胞分化進(jìn)行了初步的研究。淫羊藿苷可以增強骨密度，其作用機制之一是刺激BMSC向成骨分化。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮可以促進(jìn)人BMSC向成骨分化，增加細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）的釋放和礦化作用，抑制BMSC產(chǎn)生破骨細(xì)胞，其機制是由于淫羊藿苷促進(jìn)了BMP-2，BMP-4，Runx2，β-catenin和 cyclinD1的 mRNA 表達(dá)，而這些蛋白恰恰是BMP或Wnt-信號通路的調(diào)節(jié)因子。同時淫羊藿苷促人BMSC成骨分化作用可以被BMP或Wnt-信號通路的經(jīng)典抑制劑noggin和DKK-1所阻斷，進(jìn)而推斷淫羊藿苷是通過BMP或Wnt-信號通路來實現(xiàn)其促進(jìn)人BMSC向成骨細(xì)胞分化作用[22-23]。淫羊藿具有潛在對抗骨質(zhì)疏松的活性，可不受血中雌激素水平的限制，發(fā)揮類似雌激素的作用，增加去卵巢大鼠的骨形成，抑制骨破壞。淫羊藿這種治療作用是通過調(diào)節(jié)核結(jié)合因子alpha 1(core binding factor alpha 1,Cbfa1)，進(jìn)而促進(jìn)成骨祖細(xì)胞的分化及調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的活性[24-25]。

除了淫羊藿外，曾建春等[26]用肉蓯蓉含藥血清誘導(dǎo)后，ALP染色陽性，第12天可見白色鈣結(jié)節(jié)，第20天茜素紅染色陽性，說明BMSC在肉蓯蓉含藥血清誘導(dǎo)下可向成骨細(xì)胞分化。董群偉等[27]研究發(fā)現(xiàn)牛膝含藥血清可促進(jìn)人BMSC增殖，并能上調(diào)成骨轉(zhuǎn)錄因子MSX2的表達(dá)，但ALP與骨鈣素的表達(dá)沒有變化。許春姣等[28]研究亦發(fā)現(xiàn)黃芪含藥血清具有增進(jìn)BMSC增殖和成骨分化的作用。這說明單味補腎中藥均有不同程度促進(jìn)BMSC骨向分化的作用。

經(jīng)典的補腎壯骨中藥復(fù)方對BMSC向成骨分化亦有影響，表現(xiàn)為ALP活性升高，鈣化結(jié)節(jié)的形成和骨鈣素的表達(dá)。范紅旗等[29]利用中藥血清藥理學(xué)方法，觀察了復(fù)方接骨中藥（由大黃、當(dāng)歸、骨碎補、川斷、熟地等中藥組成）含藥血清對體外培養(yǎng)的BMSC增殖及向成骨細(xì)胞方向分化的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方接骨中藥可以明顯增加體外培養(yǎng)的BMSC數(shù)目，提高ALP的活性，從而促進(jìn)BMSC增殖及向成骨細(xì)胞分化。史傳道等[30]研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血復(fù)方仙花活骨丹顆粒（由丹參，骨碎補等中藥組成）可有效抑制地塞米松誘導(dǎo)的BMSC成脂分化進(jìn)程，提高成骨分化的能力。程志安等[31]研究了補腎益氣藥健骨二仙丸（由鹿角，龜板，人參等中藥組成）聯(lián)合成骨誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)BMSC能夠顯著提高ALP、Ⅰ型膠原、骨鈣素的表達(dá)，加速礦化結(jié)節(jié)的形成，促進(jìn)BMSC向成骨細(xì)胞分化。曾意榮等[32]研究了不同濃度補腎活血方(由熟地、杜仲、補骨脂、川牛膝等中藥組成)對大鼠BMSC體外增殖的影響，發(fā)現(xiàn)給藥組BMSC數(shù)量均比空白對照組明顯增多，并與給藥濃度呈正相關(guān)。

三、中藥誘導(dǎo)BMSC分化成心肌細(xì)胞

心血管疾病是現(xiàn)代社會危害人類健康的主要疾患之一，心肌細(xì)胞被認(rèn)為是不可再生細(xì)胞，一旦發(fā)生損害就無法修復(fù)。20世紀(jì)90年代，證實移植心肌細(xì)胞是治療重型心肌壞死的一個替代途徑。而干細(xì)胞移植是唯一有希望修復(fù)和替代受損組織細(xì)胞的治療手段[33]。大量研究表明，BMSC不僅可以分化為基質(zhì)細(xì)胞，還可以向多種基質(zhì)細(xì)胞以外的細(xì)胞分化，如心肌細(xì)胞[34]。采用BMSC移植能夠有效改善心肌梗死動物的心功能，國內(nèi)外很多研究機構(gòu)甚至已將該研究成果應(yīng)用于臨床[35-36]。在誘導(dǎo)BMSC分化為心肌細(xì)胞的過程中可以檢測到心肌特異性轉(zhuǎn)錄因子（Nkx 2·5,GATA-4）和心肌特異性蛋白（cTnT，α-actin，Desmin，MHC）的表達(dá)。

三七總皂甙、人參總皂甙、丹酚酸B和黃芪皂苷分別是臨床上常用治療冠心病的藥物如三七、人參、丹參、黃芪的有效成分。現(xiàn)代中藥藥理研究表明,它們都具有抗心肌缺血和預(yù)防心肌再灌注損傷等作用[37]。李志泉等[38]用三七皂苷誘導(dǎo)大鼠BMSC后,檢測到心肌特異因子β-MHC的表達(dá)。楊忠奇等[39]通過對中藥進(jìn)行篩選，使用三七總皂苷在體外也成功誘導(dǎo)BMSC分化為心肌細(xì)胞。汪朝暉等[40]用人參總皂苷誘導(dǎo)大鼠BMSC后,發(fā)現(xiàn)cTnT陽性細(xì)胞,胞質(zhì)中可見明顯的肌原纖維結(jié)構(gòu),并有心肌肌球蛋白重鏈表達(dá)。三七皂苷、人參總皂苷和黃芪甲苷誘導(dǎo)BMSC轉(zhuǎn)化為心肌樣細(xì)胞的作用是否與其抗氧化作用及分泌某些誘導(dǎo)因子有關(guān),尚待進(jìn)一步研究。徐秀梅等[41]在體外分離培養(yǎng)大鼠BMSC,丹酚酸B誘導(dǎo)24 h后，繼續(xù)培養(yǎng)4周,免疫細(xì)胞化學(xué)法鑒定cTnT的表達(dá),熒光定量RT-PCR法檢測心肌早期基因 Nkx 2·5，GATA-4，Desmin 和α-actin mRNA的表達(dá),結(jié)果顯示，誘導(dǎo)后的BMSC均表達(dá)cTnT及心肌分化早期因子。李旭[42]等用丹酚酸B、丹參酮ⅡA及二者聯(lián)合分別對第2代BMSC定向誘導(dǎo)，結(jié)果顯示，丹酚酸B及丹參酮ⅡA均可分別誘導(dǎo)BMSC獲得心肌分化表型，且二者聯(lián)合誘導(dǎo)效果最好。武重陽等[43]采用復(fù)方丹參滴丸的含藥血清體外定向誘導(dǎo)第4代BMSC，應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)、原位雜交組織化學(xué)及透射電子顯微鏡鑒定誘導(dǎo)后的BMSC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘導(dǎo)后，Desmin，α-actin和肌球蛋白重鏈強表達(dá)陽性。楊慶有等[44]用黃芪含藥血清誘導(dǎo)大鼠BMSC后，cTnT，Desmin和心肌特異性肌球蛋白表達(dá)陽性。此外，廖聯(lián)明等[45]研究了黃芪甲苷對心肌干細(xì)胞的促分化作用，用黃芪甲苷誘導(dǎo)小鼠Sca-1+心肌干細(xì)胞，繼續(xù)培養(yǎng)4周后，免疫組化觀察發(fā)現(xiàn)，與未誘導(dǎo)組相比，誘導(dǎo)組Destin，α-actin和cTnT均表達(dá)陽性。

四、中藥誘導(dǎo)BMSC分化成軟骨細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，在向軟骨誘導(dǎo)的過程中，BMSC一般作為首選種子細(xì)胞，部分中藥及其有效成分可以促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β1和Ⅱ型膠原的表達(dá)，而轉(zhuǎn)化生長因子β1是關(guān)節(jié)軟骨組織工程研究的首選生長因子，適當(dāng)?shù)闹兴帩舛饶艽碳りP(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖、分裂和分化。Ⅱ型膠原主要存在于軟骨中，被用作鑒定BMSC向軟骨分化的主要特異性蛋白[46]。

高明珠[47]研究中藥骨碎補、熟地體外定向誘導(dǎo)大鼠BMSC分化為軟骨細(xì)胞的可行性，經(jīng)免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，加入骨碎補提取物后，Ⅱ型膠原表達(dá)陽性，但加入熟地提取物后，Ⅱ型膠原表達(dá)陰性，說明骨碎補提取物可以誘導(dǎo)BMSC分化成軟骨細(xì)胞，熟地提取物則不能誘導(dǎo)BMSC分化成軟骨細(xì)胞。李楠等[48]通過細(xì)胞染色、透射電子顯微鏡、免疫組化等實驗技術(shù)，觀察了龜鹿二仙膠湯含藥血清在體外對兔BMSC向軟骨細(xì)胞分化的影響，發(fā)現(xiàn)在TGF-β3等誘導(dǎo)下，龜鹿二仙膠湯中藥血清可以明顯促進(jìn)軟骨表型化BMSC的GAG分泌及Ⅱ型膠原mRNA的表達(dá)。湯治黎等[49]用復(fù)方丹參注射液體外誘導(dǎo)大鼠BMSC向軟骨細(xì)胞分化，免疫組化測定各組Ⅱ型膠原的陽性率，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液誘導(dǎo)組Ⅱ型膠原的陽性率明顯高于空白組，說明復(fù)方丹參注射液可以體外誘導(dǎo)大鼠BMSC分化成軟骨細(xì)胞。吳追樂等[50]研究發(fā)現(xiàn)透骨消痛顆?？梢哉T導(dǎo)BMSC分化成軟骨細(xì)胞，增強Ⅱ型膠原的表達(dá)。徐凌霄等[51]發(fā)現(xiàn)，在BMSC向軟骨細(xì)胞分化的過程中，左歸丸含藥血清能增強Ⅱ型膠原和蛋白多糖基因的表達(dá)。

五、結(jié)語

BMSC因其取材方便，容易純化，短時間內(nèi)可以大量擴(kuò)增，不存在免疫排斥，無倫理道德爭議而備受關(guān)注。國內(nèi)外大量實驗證明BMSC在特定條件下可定向誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞等，用傳統(tǒng)中藥作為誘導(dǎo)分化劑具有價廉、安全的優(yōu)點，可望成為今后BMSC安全有效的誘導(dǎo)分化劑。

盡管近幾年來對BMSC的研究取得了很大的進(jìn)展。關(guān)于中藥誘導(dǎo)BMSC多向分化的研究亦較多，推測其作用機制主要與抗氧化、清除氧自由基及分泌某些誘導(dǎo)因子等有關(guān)，但具體的分子機制還有待進(jìn)一步研究。對于在體外已證實具有誘導(dǎo)BMSC多向分化的中藥是否能在動物模型中誘導(dǎo)移植的BMSC產(chǎn)生定向分化，這些都是亟待解決的問題。相信隨著進(jìn)一步的深入研究，配合傳統(tǒng)中醫(yī)理論，在問題不斷解決的同時也許會為中藥誘導(dǎo)BMSC定向分化提供新的思路和方法，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究和臨床應(yīng)用提供幫助。

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