劉亞忠，曹雪濱

血栓形成在冠狀動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中占有非常重要的地位，血栓事件是冠心病最嚴重的并發(fā)癥之一，致殘率及死亡率非常高，抗栓治療已成為冠心病治療的基石。抗栓治療包括抗血小板治療和抗凝治療及溶栓治療，但冠心病的臨床特征多變，抗栓的策略也不相同，目前還沒有針對所有人群的統(tǒng)一抗栓治療方案。本研究將對特殊人群冠心病的抗栓治療策略作一綜述。

1 老年冠心病患者的抗栓策略

老年冠心病患者面臨著卒中和應用抗栓藥物導致出血的高風險，雖然老年人均可從阿司匹林和氯吡格雷治療方案中獲益，但在這個特殊人群中平衡應用阿司匹林、氯吡咯雷、華法林的安全性是非常重要的[1]。相對于一般人群，老年人在急性期抗血小板藥物負荷劑量應酌情降低，阿司匹林的劑量建議不超過100 mg，在該劑量基礎上，所有老年冠心病均有獲益，65歲以上患者或高?；颊叩氖芤娓用黠@；但將阿司匹林劑量增加至每日300 mg以上，并不能增加有效性，卻增加了胃腸道出血的風險。

在美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）制訂的2012年不穩(wěn)定心絞痛（UA）/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）指南中，特別針對不同年齡段的STEMI溶栓治療給出了不同劑量方案，包括①氯吡格雷：年齡＜75 歲者負荷量300 mg；年齡＞75歲者不給負荷量，維持75 mg；②伊諾肝素：年齡＜75歲者30 mg靜脈輸注（IV）負荷，15 min后1 mg/kg（最大100 mg）皮下注射，q12 h；年齡＞75歲者無負荷，0.75 mg/kg（最大75 mg）皮下注射，q12 h，維持至經皮冠狀動脈介入治療術（PCI）或最長住院時間8天。

美國預防工作組2009年版指南對年齡≥80歲的人群抗栓治療建議如下：在無胃腸道出血危險因素以及耐受出血的人群中，80歲以上老年人的凈獲益可能是最大的；但由于證據不足，不能對年齡≥80歲的人群使用阿司匹林一級預防心腦血管疾病的風險和凈獲益做出評估；對于此類人群，醫(yī)生必須先與患者共同討論阿司匹林的潛在獲益和可能風險，決定是否使用阿司匹林。

2 急性冠脈綜合征合并消化道出血的抗栓策略

急性冠脈綜合征（ACS）和消化道出血常伴隨出現，是非常棘手的臨床問題，治療中必須同時兼顧預防出血和抗栓治療[2,3,5,6]，做到個體化用藥。日本學者發(fā)現，在70歲及以上的老年人中，抗栓藥物相關的胃腸道損傷呈增高趨勢[7]。Sakamoto等[8]設計的消化道出血患者病例對照研究中顯示，服用阿司匹林的患者中出血事件的發(fā)生率較對照組升高了5.5%～7.7%，而消化道出血會顯著增加ACS患者近期和遠期不良結局，而由于出血導致的抗血小板治療過早停用可能會導致患者的臨床結局更差。

美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國胃腸道疾病學會（ACG）/AHA2008專家共識指出由于抗血小板制劑（如阿司匹林）會增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險，故對于高?；颊撸瑧o予必要的胃腸道保護性治療；中低危人群（既往無潰瘍病史，無消化道出血病史，有消化不良癥狀，年齡超過60歲，使用糖皮質激素）使用阿司匹林+粘膜保護劑；高危人群（有潰瘍病史，消化道出血病史，使用雙聯抗血小板治療并聯用抗凝藥物）使用阿司匹林+粘膜保護劑+質子泵抑制劑（PPI）。

合并消化道出血的ACS患者行PCI術后患者，如無阿司匹林抵抗、過敏均建議給予阿司匹林325 mg/d，持續(xù)（1～6）個月：①金屬裸支架置入術后至少應用1個月；②雷帕霉素藥物涂層支架置入術后至少應用3個月；③紫杉醇藥物涂層支架置入術后6個月。此后建議阿司匹林（75～325）mg/d，長期堅持服用。氯吡咯雷：建議服用75 mg/d：①金屬裸支架置入術后至少應用1個月，最好12個月（如發(fā)生出血的風險性增加，至少2周）；②藥物涂層支架置入術后建議至少應用12個月[10]。

雙重抗血小板治療方案會顯著降低ACS患者，特別是PCI患者的死亡率，但出血風險也會隨之明顯增加。REACE研究顯示，ACS患者合并大出血發(fā)生率為2.3%～4.8%。最常見的出血部位是消化道，占所有出血部位的31.5%。一項回顧性研究表明，ACS患者合并嚴重消化道出血的發(fā)生率為3%，而ACS合并胃腸道出血的患者預后差，較無胃腸道出血的患者相比死亡率會明顯升高，可高達36.3%。

ACS的出血并發(fā)癥及處理：①輕微出血患者可繼續(xù)應用抗栓藥物治療；②嚴重出血者應停用抗血小板藥物并中和或逆轉抗栓作用；③由于阿司匹林和氯吡咯雷均是不可逆的抗血小板藥物，因此只有補充新鮮血小板才能逆轉抗血小板作用，病情危重時需要輸注血小板。

3 冠心病合并外科手術的抗栓策略

3.1抗栓治療的策略選擇抗栓治療包括抗凝、抗血小板治療，廣泛應用于心血管疾病的治療，尤其是接受冠脈介入治療（PCI）置入藥物支架的患者，應至少接受1年的雙聯抗血小板治療。怎樣平衡出血及支架內血栓形成風險已成為臨床上常需考慮的難題。

PCI術后患者非心臟外科手術（NCS）停用抗血小板藥物的主要風險有：①支架內血栓形成風險增加；②患者死亡和發(fā)生急性心肌梗死的風險增加。而此類風險最常發(fā)生在支架置入術后1個月內、支架尚未完成完全內皮化時。

對策：術前應避免支架置入術或PCI術，除非有較強的適應證。①如果外科手術預計在6周內進行，建議首選球囊成形術，避免支架置入；②如果外科手術預計在6周內至1年內進行，或有出血傾向的患者不能或不希望接受氯吡咯雷治療，應首選金屬裸支架；③如果外科手術預計在1年后進行，可置入藥物涂層支架。

ACCF/AHA2009外科圍手術期抗栓策略認為：對于穩(wěn)定型冠心病患者，NCS前不建議常規(guī)預防性行冠脈血運重建治療；選擇性NCS推薦在以下時間開展：金屬裸支架（BMS）置入后（4～6）周以上或藥物洗脫支架（DES）12個月以上；單純球囊擴張術后4周以上；置入BMS的PCI術后至少6周，最好3個月以上；置入DES的PCI術后12個月以上。如果病情允許支架術后施行外科手術時應當繼續(xù)抗血小板治療；需要施行脊柱、顱腦、眼外科手術或經尿道前列腺切除術者在圍手術期需終止抗血小板治療；存在支架內血栓高風險的患者外科圍手術期需要停用抗血小板治療時需加強監(jiān)護并嚴密觀察；外科手術前停用雙聯抗血小板治療，圍手術期可以考慮使用肝素或替羅非班過渡治療，但目前還缺乏支持這種處理策略的有力證據。

3.2圍手術期抗凝治療策略選擇圍手術期過渡抗凝治療是指中斷維生素K拮抗劑時國際標準化比值（INR）未達標情況下可應用短效抗凝藥，例如皮下低分子肝素（LMWH）或靜脈普通肝素，通常給予治療劑量（8～10）d，使APTT延長（1.5～2）倍，尤其適用于嚴重腎功能不全，或依賴透析治療患者。須在術前（4～6）小時停用，術后復用與LMWH相同，采用術前劑量靜脈輸注。

需加強抗凝治療的患者包括：心房纖顫（房顫），房顫卒中風險評分（CHADS2）為（3～4）分，停用華法林期間發(fā)生過血栓栓塞，置入雙葉主動脈機械瓣并具有卒中危險因素：如既往卒中、體循環(huán)栓塞、短暫性腦缺血（TIA）、高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭（CHF），年齡＞75歲，靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者在過去（3～12）個月有非嚴重性血小板減少，需治療的惡性腫瘤，復發(fā)VTE等。

3.3個體化抗凝策略選擇對于血栓栓塞或卒中風險高的患者，圍手術期應以抗栓治療為主，預防出血風險為輔，因為其血栓栓塞事件的危險性遠超過出血造成的風險。因此，需要給予過渡性抗凝治療，或圍手術期繼續(xù)抗栓治療。對于中度血栓栓塞風險的患者，應通過對患者個體化的風險評估，采用更具有針對性的抗凝策略，抗凝治療需要提早結束、加強監(jiān)測、降低強度，同時加強預防出血。對于低度血栓栓塞風險的患者，由于其發(fā)生血栓的風險較低，因此應將預防出血放在首位，如給予過渡性抗凝治療，也應提早結束以防出血。對于接受牙科、皮膚科小手術或白內障摘除術的患者，無論正在使用維生素K拮抗劑（VKA）或是阿司匹林，均建議在圍手術期繼續(xù)使用，但如正使用氯吡格雷，建議在術前至少5天，最好10天停用。

VKA：由于停用華法林5個半衰期相當于至少停用5天，其抗凝作用才能消失[4]，而特殊人群如老年人抗凝作用可能保持更長時間，因此建議術前約5天停用華法林，如出凝血機制正常則術后（12～24）小時可復用；對于血栓栓塞危險分層為中危以上者，在進行出血風險較低的手術時，應進行過渡性抗凝治療[11]。

抗血小板藥物：阿司匹林的最大抗血小板作用出現在服用后數分鐘，而氯吡咯雷75 mg/d需要（5～10）天才能達到最大抗血小板作用，采用（300～600）mg/d負荷量時，則服藥后（12～15）小時即可出現最大抗血小板作用。

心血管事件高危患者接受NCS時如正在服用阿司匹林，建議繼續(xù)阿司匹林治療，而心血管事件低危者建議術前（7～10）天停用阿司匹林；接受雙聯抗血小板治療而需冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療的患者可繼續(xù)阿司匹林治療，但需在術前5天停用氯吡咯雷/普拉格雷[18-21]。

4 冠心病合并心房纖顫的抗栓策略

冠心病需抗血小板治療減少心血管事件，房顫需口服抗凝藥降低腦卒中等血栓栓塞事件；冠心病合并房顫的抗凝治療難點在于這兩類藥物并不能完全替代，而聯用抗血小板和抗凝藥物又面臨著增加出血的風險。

ACC/AHA房顫指南指出，所有房顫患者（除外孤立性房顫或有禁忌癥者），均建議行抗栓治療以預防血栓栓塞，同時應根據患者發(fā)生卒中和出血的絕對危險性、個體相對危險性和實際獲益，合理選擇抗栓藥物；開始治療時應至少每周監(jiān)測一次INR，待結果穩(wěn)定后，至少每月監(jiān)測一次；房顫患者卒中二級預防仍以華法林為首選用藥，推薦INR值為2.5（2～3）；對于不能應用華法林的房顫患者，推薦單藥阿司匹林治療。不推薦常規(guī)藥物基因檢測指導華法林劑量；如INR在治療范圍外0.5以內波動，則不建議調整劑量，應于（1～2）周后復查。

ACS行PCI患者合并房顫應給予三聯療法（口服抗凝劑+阿司匹林+氯吡格雷），但相應地會造成大出血風險增加，死亡率升高。2011AHA指南認為，PCI術后房顫患者不推薦長期三聯抗栓，建議采用氯吡格雷+華法林治療至少持續(xù)1年，維持INR在2.0～3.0的范圍內。置入BMS的患者建議服用氯吡格雷1個月，置入雷帕霉素支架則至少3個月，置入紫杉醇支架至少6個月，此后華法林單藥長期維持。

基于ACTIVEA研究的結果，指南強調了氯吡咯雷+阿司匹林抗血小板與華法林抗凝治療同樣具有出血風險，因此不推薦雙聯抗血小板治療；同時該研究還強調應對房顫患者應進行危險分層，對高?；颊呷缧枧R時停止口服抗凝藥物，給予LMWH皮下注射作為銜接是恰當的。鑒于華法林與一些藥物和食物的相互作用，并且需要不斷監(jiān)測INR值調整用藥劑量，人們一直在努力尋求能夠替代華法林的新型抗凝藥物和新方法，達比加群酯（dabigatram）和左心耳封堵術似乎都很有前景，但仍需要進一步的循證醫(yī)學證據。指南明確推薦應用LMWH作為特殊過渡期的治療策略，這對規(guī)范臨床實踐十分重要。對于何時開始抗凝和是否有必要緊急抗凝，建議臨床醫(yī)生還要權衡利弊。

在非ST段抬高型心肌梗死（NSTMI）伴房顫的患者中，與單用阿司匹林相比，強化抗栓治療（阿司匹林+氯吡咯雷、華法林+阿司匹林）均會造成出血風險明顯增加[9]。

5 急性心肌梗死伴左室附壁血栓的抗栓策略

左室附壁血栓是急性心肌梗死后常見并發(fā)癥和死亡原因之一，血栓脫落可導致重要臟器缺血壞死而使患者致殘，甚至死亡。

因急性心肌梗死合并左室附壁血栓導致的缺血性卒中或TIA患者（經超聲心動圖或其他心臟成像技術所證實），應口服抗凝藥物治療至少應用3個月（INR目標值為2.5，范圍2～3），重點強調了急性心肌梗死合并左室附壁血栓患者的腦梗塞風險，二級預防推薦抗凝藥物治療至少應用3個月。而慢性室壁瘤患者栓塞風險相對較低。

6 肝素誘導性血小板減少癥的抗栓策略

肝素是臨床廣泛使用的抗凝劑，其應用過程中最嚴重的并發(fā)癥為血小板減少，稱為肝素誘導血小板減少癥（HIT）。對于高度懷疑或確診HIT的患者，應采用非肝素類抗凝藥物來匹盧定、阿加曲班、達那帕羅替代UFH或LMWH；腎功能正常的患者應用來匹盧定、達那帕羅做抗凝的替代治療；有HIT且腎功能不全的患者建議應用阿加曲班替代。

既往有HIT史患者進行抗栓治療時需區(qū)分對待，對于HIT抗體陰性，須行PCI的患者建議應用比伐盧定或阿加曲班替代肝素而不用其它非肝素類抗凝劑，對于HIT抗體陰性，須行心臟外科手術的患者，推薦應用（普通肝素）UFH，而不必應用非肝素類抗凝藥物。對于HIT抗體陽性者，則推薦應用UFH，而不必應用非肝素類抗凝藥物。

7 冠心病合并腎功能不全的抗栓策略

冠心病、ACS患者多同時合并腎功能不全（CRI）。全國39個中心3589名接受介入治療的ACS患者的回顧性研究發(fā)現：ACS患者CKD發(fā)生率高（63.1%）。但對于肌酐清除率（CrCl）＞20 ml/min的ACS患者不需要減少給藥劑量。

2013年ACCF/AHA STEMI指南指出，合并CRI的STEMI患者行PCI患者抗血小板治療時，阿司匹林和氯吡格雷不需要減量；在CrCl＜50 ml/min患者，依替巴肽劑量減半，磺達肝癸鈉禁用；而對于CrCl＜30 ml/min的患者，阿昔單抗劑量、替羅非班減半，比伐盧定維持劑量為1 mg/（kg.h）。

應用阿司匹林的AMI合并CRI的患者，無論是透析還是非透析，其30 d死亡率均比未使用者下降20%～22%左右；CURE研究證實氯吡格雷可降低ACS合并CRI患者的心血管事件的發(fā)生風險，同時并不增加大出血風險；LMWH聯合血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在腎功能輕中度損傷的患者中可以耐受并能夠獲益[12]；華法林單藥能夠降低CRI患者卒中或血栓的風險，但與阿司匹林聯合將增加出血的風險[13]。

冠心病合并CRI的患者存在更多抗栓禁忌癥，因為對阿司匹林代謝的顧慮或其他各種原因，導致阿司匹林在CRI患者中使用率明顯低于腎功能正常的ACS患者，而抗血小板藥物應用不足正可能是這些患者死亡率較高的原因之一[14,15]。Berger等[15]的研究發(fā)現即使把那些有阿司匹林的相對或絕對禁忌癥的患者（如消化道出血或潰瘍病史、活動性出血、肝硬化、血小板減少等）包括在內，阿司匹林的使用仍能使死亡率下降20%左右。目前冠心病合并CRI的患者存在明顯抗血小板藥物使用不足問題，而阿司匹林的使用可以明顯改善這些患者的預后，因此，無論是透析還是非透析的CRI患者，出現ACS時都應及時使用阿司匹林等抗血小板藥物。有研究證明，在ACS患者中應用依諾肝素帶來了明顯益處，同時并未增加出血相關并發(fā)癥，甚至包括嚴重腎衰的患者[16-18]。

8 心臟起搏器圍手術期抗栓策略

2012年歐洲心臟學會心律分會（EHRA）/美國心律學會（HRS）聯合公布了關于心臟起搏器（CRT）置入和隨訪建議和處理的專家共識[19-22]：①抗凝治療：由于肝素過渡治療會導致出血風險增高，而并不降低栓塞風險，而圍術期繼續(xù)使用華法林不增加出血發(fā)生率，因此對于高度栓塞風險使用華法林的患者應減量后繼續(xù)使用并密切監(jiān)測INR，保持2～3；低至中度栓塞風險（生物瓣、房顫CHADS2評分＜4分，無栓塞史）使用華法林者應減量后繼續(xù)使用（INR：1.5～2.0）或術前暫停使用（3～5）天。②抗血小板藥物：CRT圍術期繼續(xù)使用阿司匹林或雙抗方案會使出血風險增加（2～4）倍，因此建議停用抗血小板藥物（5～7）天，尤其是一級預防患者；高度栓塞風險的患者應該繼續(xù)雙抗治療，而非高度栓塞風險患者，可停氯吡格雷5天，單用阿司匹林治療。

綜上所述，所有冠心病均需要長期抗栓治療，冠心病臨床疾病特點各不相同，需根據患者的臨床特點及藥物的反應性等制定相應的抗栓治療方案使患者爭取最大獲益。

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