李靜

(濟南軍區(qū)煙臺療養(yǎng)院，264001)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種多病因的全身性骨骼疾病，它是指以骨量降低、骨組織微細結(jié)構(gòu)退變導(dǎo)致骨強度下降、骨脆性增加及骨折危險性增大為特征的代謝性疾病[1]。在世界常見病、多發(fā)病中居第7位，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女、老人和多種慢性病病人[2]，70～80歲的人發(fā)病率幾乎為100%。其嚴(yán)重性僅次于心血管疾病[3]，臨床癥狀多為骨骼疼痛和骨折。OP的最大危害是骨折，由于OP起初癥狀隱匿，往往出現(xiàn)骨折后才被診斷，因此對OP的早期評估和預(yù)防應(yīng)引起重視。現(xiàn)對OP的藥物治療進展綜述如下。

1 骨礦化物藥物

1.1 鈣制劑與維生素D 鈣制劑與維生素D，是防止OP的基礎(chǔ)藥物。補鈣是治療OP最常用的方法，可以說任何治療OP的方法必須同時補鈣，以便提供礦物質(zhì)，增加骨強度。鈣制劑主要分為無機鈣、有機鈣、生物鈣制劑，且常與維生素D等藥物合用。維生素D及其衍生物是治療OP的基礎(chǔ)用藥，可促進腸道鈣的吸收，同時促進腎小管對鈣的重吸收，并可協(xié)同甲狀旁腺素、降鈣素的作用，提高血鈣、血磷的濃度，調(diào)節(jié)骨代謝，促進骨鈣化和骨形成[4]。

1.2 鍶鹽 鍶鹽為一種雙重作用的骨形成劑。在保持骨形成的同時減少骨吸收，改善骨骼的機械強度，但不影響骨骼的礦化，不改變骨結(jié)構(gòu)。雷奈酸鍶(strontium ranelate)已經(jīng)批準(zhǔn)作為抗骨質(zhì)疏松藥物治療OP。研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，鍶離子(Sr)與骨組織有較高的親和性，口服后主要沉積在骨基質(zhì)的礦物質(zhì)晶體中。鍶離子能激活成骨細胞的G蛋白偶聯(lián)受體，促進成骨細胞前身細胞分化和OPG分泌，故能促進骨形成，抑制破骨細胞骨吸收，引起成骨細胞增生、分化，增加骨形成，減少骨吸收，提高骨質(zhì)量，明顯降低骨折風(fēng)險。

2 骨吸收抑制劑

2.1 雙膦酸鹽(BPs)BPs是焦磷酸鹽(P-O-P)的類似物，P-O-P中的氧被帶有不同側(cè)鏈的碳原子替換。它主要作用于骨，是迄今為止最有效的骨吸收抑制劑。含氮的BPs作用于破骨細胞，通過使破骨細胞失活，進而凋亡增加，抑制骨吸收和骨轉(zhuǎn)化，從而干擾破骨細胞的活性和存活能力[7]。60年代末，F(xiàn)leisch等首先將其進行臨床研究[8-9]，最初用于治療變形性骨炎(Paget骨病)，繼而用于治療腫瘤相關(guān)：骨溶解和高鈣血癥。近年來開展了許多BPs防治OP的大規(guī)模、多中心臨床試驗，證明該藥療效確切。在已開發(fā)合成的30多種BPs中，已有10多種應(yīng)用于臨床，并成為防治各種代謝性骨病的主要藥物之一。

2.2 雌性激素(ERT)和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)ERT對骨代謝的作用機制可能通過以下途徑起作用：①影響骨代謝局部調(diào)節(jié)因子，如IL-1、TNF、TGF-β等，從而影響骨代謝。②降低骨骼對甲狀旁腺素的敏感性。③增加降鈣素合成。④增強腎臟1α-羥化酶的作用，促進腸鈣吸收，降低腎排鈣量。⑤直接通過骨細胞上的雌激素受體起作用[10-11]。然而，長期應(yīng)用ERT的不良反應(yīng)有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心腦血管病及血栓栓塞性疾病等，限制了ERT的長期應(yīng)用[12]。而SERMs是一類人工合成的非激素制劑，可與雌激素受體結(jié)合，選擇性作用于不同組織雌激素受體，產(chǎn)生不同的類雌激素或抗雌激素作用。SERMs對骨吸收的抑制作用主要是通過阻斷促進破骨細胞分化的細胞因子實現(xiàn)的。新型SERM的作用增強而不良反應(yīng)進一步下降。在將來的研究中，要首先解決SERM應(yīng)用中的下列問題：①其他SERM是否有致癌作用。②進一步闡明SERM的作用機制和藥理機制。③明確SERM治療范圍、效果、劑量和不良反應(yīng)等[13-14]。

2.3 降鈣素(caicitonin，CT)CT是一種重要的鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細胞的活性，減少骨中Ca2+向血液中的釋放，從而降低了血液中Ca2+的濃度。同時，CT還對成骨細胞發(fā)生作用，它能刺激成骨細胞的形成，促進其活性增加，從而加快鈣在骨骼中的沉積，是強有力的骨吸收拮抗劑，主要適用于高轉(zhuǎn)換型OP與OP伴或不伴骨折者，其止痛效果好[15]。應(yīng)用CT制劑前需補充數(shù)日的鈣劑和維生素D。有過敏史者慎用或禁用。長期應(yīng)用易發(fā)生“脫逸”現(xiàn)象[16]，其原因未明。因此，如果間斷性應(yīng)用CT治療，其效果明顯優(yōu)于持續(xù)性。

3 骨形成促進劑

3.1 甲狀旁腺激素(Parathyriod hormone，PTH)和PTH類似物 PTH是一類促骨形成藥，誘導(dǎo)骨襯細胞變?yōu)槌晒羌毎?，抑制成骨細胞的凋亡，延長成骨細胞的生命周期[17-18]。PTH可以調(diào)節(jié)骨代謝，直接刺激成骨細胞和破骨細胞，低劑量可促進骨骼重建，使新的骨組織沉積在骨膜、表皮內(nèi)層和小梁的表面，增加骨強度，改善骨微結(jié)構(gòu)，減少骨折；但高劑量可導(dǎo)致骨量丟失，出現(xiàn)纖維性骨炎等[19]。目前，PTH主要用于嚴(yán)重OP、抗骨吸收藥物療效差或不能耐受者的治療。條件可能時，亦可考慮用于老年性低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松和正在使用雙膦酸鹽類藥物治療中發(fā)生骨折以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折患者的治療。

PTH類似物是一類合成多肽激素，具有促進骨形成的單向作用[20]，只選擇性地刺激骨形成，不激活甚至抑制破骨細胞的活性，是一種優(yōu)于甲狀旁腺激素的純粹的骨形成促進劑。

3.2 他汀類藥物(Statins)隨著他汀類調(diào)脂藥的廣泛應(yīng)用，多項研究發(fā)現(xiàn)此類藥物對于骨代謝也有一定作用。Statins有激活成骨細胞，促進骨合成代謝的作用，這一特性為臨床治療骨質(zhì)疏松骨折提供了新的思路。

Statins在體內(nèi)、體外均有顯著的促進骨合成的效應(yīng)。盡管在骨質(zhì)疏松患者中的結(jié)果并不一致，但仍有研究[21]發(fā)現(xiàn)其可增加骨密度、減少骨折風(fēng)險。這種結(jié)果的不一致可能與給藥方法、他汀類藥物的種類和劑量等有關(guān)。由于目前他汀類藥物口服利用度差、肝特異性高，而在骨微環(huán)境中分布少，可能無法達到調(diào)節(jié)代謝的理想濃度，所以，研發(fā)骨特異性他汀類藥物或骨靶向藥物投送技術(shù)，可能在增加骨量、減少骨折風(fēng)險方面獲得有利的結(jié)果。

4 新型藥物

4.1 護骨素(osteoprotegerin，OPG)OPG由成骨及骨髓基質(zhì)細胞分泌而產(chǎn)生，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在破骨細胞分化過程中的一個重要信號傳導(dǎo)通路。該系統(tǒng)調(diào)控成骨細胞與破骨細胞平衡，從而改變骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡關(guān)系。

地諾塞麥(Denosumab)是一種新的有效抗骨吸收的治療藥物，可用于治療各種骨代謝疾病。研究提示，這類藥物與氨基雙膦酸鹽同樣有效，可以作為一線用藥。另外，它可作為靜脈注射雙膦酸鹽或者口服雙膦酸鹽不耐受時的替代療法[22]。Denosumab與雙膦酸鹽的重要區(qū)別包括以下幾個方面：①可逆性，因為它僅作用于RANKL，而并不影響骨礦化過程。②不存在明顯的胃腸道不良反應(yīng)。③僅需一年兩次皮下注射給藥，可提高患者的依從性。④不經(jīng)腎臟代謝清除，因此可用于腎功能不全患者[23]。

4.2 其他 目前治療OP的藥物進展很快，多種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物處于臨床實驗研究階段，有的制劑顯示出較好的療效：Src酪氨酸激酶抑制劑可抑制骨吸收[24]，有望成為治療OP的新藥。組織蛋白酶K在骨降解中具有重要作用，Odanacatib是目前效果最好的組織蛋白酶K抑制劑，正在臨床試驗過程中等[25]，在未來的幾年中可供臨床應(yīng)用的藥物將不斷增加。

5 中醫(yī)中藥

5.1 辨證治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎虛是骨質(zhì)疏松的主要原因，治療應(yīng)以補腎為主，從整體觀念辨證論治，標(biāo)本兼治，既可用辨證施治，也可用中成藥治療。

5.2 針灸治療 針灸均以補腎壯骨為主[26]，同時調(diào)補肝脾；取穴常用足太陽膀胱經(jīng)、督脈、足陽明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足少陽膽經(jīng)、任脈等；刺激方式包括毫針刺法、電針、溫針、火針、皮膚針、耳壓、灸法、穴位埋線等。

5.3 中藥燙熨 利用中藥的溫?zé)嵝阅芎屯饧訜崃Γ碳ぞ植拷?jīng)絡(luò)穴位，使藥力和熱力同時自體表毛竅投入經(jīng)絡(luò)血脈而達到溫經(jīng)通絡(luò)、行氣活血、散寒止痛、健脾益胃、補腎壯骨的作用。同時熱可使局部血管擴張，接觸深部骨髓腔內(nèi)的壓力，使肌肉、肌腱、韌帶等組織松弛，從而緩沖疼痛[27]。

5.4 推拿 推拿能夠緩解骨質(zhì)疏松所致的骨痛、腰背痛等癥狀，能夠提高骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低血清骨鈣素(s-BGP)和尿羥脯氨酸/肌酐(U-Hyp/Cr)比值，降低IL-18、IL-6水平，對絕經(jīng)后OP(Ⅰ型)及老年性O(shè)P(Ⅱ型)均有效[28]。推拿治療OP作為一種全新的、綠色的治療方法，是一有待深入探討的研究領(lǐng)域。

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