周 汾，李肇端，余劍波

右美托咪啶臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

周 汾，李肇端，余劍波

右美托咪啶是α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，可廣泛作用于哺乳動(dòng)物的大腦，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、減少麻醉藥用量、鎮(zhèn)痛和抗交感作用。近期大量的研究證實(shí)，它有利于提高危重癥患者的預(yù)后，改善遠(yuǎn)期腦功能。這些作用可能源于其神經(jīng)保護(hù)作用，包括減少譫妄，保護(hù)正常的睡眠結(jié)構(gòu)、換氣功能，降低交感緊張和炎癥反應(yīng)等。右美托咪啶作為局麻藥輔助用藥也是非常有價(jià)值的。

右美托咪啶；細(xì)胞效應(yīng)；神經(jīng)保護(hù)；鎮(zhèn)靜；鎮(zhèn)痛

鹽酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma（芬蘭）公司和Abott（美國(guó)）公司合作研制開發(fā)的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，是α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑美托咪定的右旋異構(gòu)體。與美托咪定相比，本品對(duì)中樞α2-腎上腺素受體激動(dòng)的選擇性更強(qiáng)，具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，臨床上適用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間開始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜。

在介導(dǎo)右美托咪啶主要藥理和治療效應(yīng)中，α2-腎上腺素受體起著重要作用，α2-腎上腺素受體存在于突觸前和突觸后，主要涉及抑制去甲腎上腺素的釋放和神經(jīng)元的興奮。其通過激動(dòng)突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)；通過激動(dòng)突觸后膜受體，右美托咪定抑制了交感神經(jīng)活性從而引起血壓和心率的下降；與脊髓內(nèi)的α2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用時(shí)，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解。右美托咪啶還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術(shù)中血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。本文就右美托咪啶目前臨床應(yīng)用概況、右美托咪啶的細(xì)胞效應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用、ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、多種模式鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和局麻藥佐劑作一綜述。

1 臨床應(yīng)用

α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑用于麻醉和ICU的研究越來越多。這類藥物作用廣泛，包括鎮(zhèn)靜、減少麻醉藥用量、鎮(zhèn)痛和抗交感作用。在歐洲，可樂定是其中使用最為廣泛的，曾經(jīng)應(yīng)用于ICU鎮(zhèn)靜，局麻的易化，控制阿片類藥物和酒精的戒斷綜合征[1]?？蓸范ㄓ衅洳蛔阒?，如作用時(shí)間長(zhǎng)，停藥后經(jīng)常發(fā)生反跳性高血壓等。右美托咪定作為高選擇α2-腎上腺素受體，對(duì)哺乳動(dòng)物的腦部有同樣廣泛的作用模式，并大為減少可樂定的副作用。大量近期研究支持右美托咪啶用于麻醉和重癥監(jiān)護(hù)病房的益處[2-3]。右美托咪定可有效減少ICU機(jī)械通氣患者的譫妄和昏迷天數(shù)，臨床工作者逐步認(rèn)識(shí)到這種腦保護(hù)作用的重要性。對(duì)于譫妄和昏迷患者，右美托咪定不明顯抑制自主呼吸，同時(shí)對(duì)患者生理睡眠的保護(hù)也優(yōu)于其他鎮(zhèn)靜劑。近來發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可作為某些外科手術(shù)、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查麻醉的輔助用藥。雖然α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可以降低患者行大血管手術(shù)后的重要不良心血管事件的發(fā)生率，但用于左心室功能受損和心臟傳導(dǎo)阻滯的患者后，可發(fā)生不可控制的低血壓和心動(dòng)過緩[4]。

2 細(xì)胞效應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，右美托咪定通過刺激源于α2-腎上腺素受體抑制通路而作用于神經(jīng)元，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。非受體酪氨酸激酶是一種粘著斑激酶，其與動(dòng)作電位、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和海馬神經(jīng)元可塑性都有關(guān)系。有研究表明，右美托咪定可以通過激動(dòng)α2-A受體亞型介導(dǎo)非受體酪氨酸激酶的磷酸化，從而產(chǎn)生一定條件下的腦保護(hù)作用[5]。相反，同時(shí)也有證據(jù)表明，右美托咪定重要的細(xì)胞效應(yīng)是通過信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)，通過抑制神經(jīng)元鈉離子和延遲鉀離子的內(nèi)向整流鉀電流[6]，而非α2-腎上腺素受體腺苷環(huán)化酶介導(dǎo)。這一機(jī)制可以解釋右美托咪定在神經(jīng)保護(hù)作用中的抑制行為，即通過激發(fā)蛋白激酶C或者咪唑啉受體介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）的磷酸化。右美托咪定也可激發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)各類生長(zhǎng)因子的釋放，從而參與神經(jīng)保護(hù)[7]。近期離體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過預(yù)處理和后處理來對(duì)抗海馬器官型腦片培養(yǎng)的缺血損傷[8]，可能通過激活絡(luò)氨酸激酶和ERK1/2的磷酸化參與上述保護(hù)作用。與其他藥物如吸入性麻醉藥不同，目前沒有發(fā)現(xiàn)右美托咪定可促進(jìn)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Zhang等[9]觀察灌注前和灌注后不同劑量的右美托咪啶對(duì)小腸缺血再灌注大鼠模型的影響，研究發(fā)現(xiàn)，缺血前預(yù)先給予右美托咪啶，可以劑量依賴性減少缺血再灌注損傷的影響，部分是通過激活α2-腎上腺素受體抑制炎癥反應(yīng)和小腸粘膜上皮細(xì)胞的凋亡。Ibacache等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶預(yù)處理通過激活α2-腎上腺素受體，激活促生存激酶，通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶,蛋白激酶B和內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。Can等[11]首次報(bào)道右美托咪啶對(duì)脊髓損傷新西蘭大鼠具有抗炎作用，使用右美托咪啶后大鼠腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6均明顯下降，且與加強(qiáng)地龍組比較無明顯差異，但其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛

近10年，ICU機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的目的和標(biāo)準(zhǔn)都發(fā)生了巨大改變。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，持續(xù)的深度鎮(zhèn)靜因增加患者機(jī)械通氣和ICU停留時(shí)間，而增加患者死亡率。相反，鎮(zhèn)靜不充分又增加拔管事故和冠脈綜合癥患者的主要不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。所以，適度鎮(zhèn)靜在ICU臨床工作中顯得尤其重要[12]。除一些特殊情況如重度顱腦損傷、重度ARDS外，ICU鎮(zhèn)靜對(duì)可喚醒能表達(dá)自己需求的患者使其平靜，更重要的是鎮(zhèn)痛。使用特殊的舒適疼痛評(píng)分，來評(píng)估患者的舒適度和疼痛程度，并以此結(jié)果來調(diào)整鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛程度，現(xiàn)已被證實(shí)對(duì)加速康復(fù)非常有效，可減少患者的機(jī)械通氣和ICU停留時(shí)間，從而降低死亡率。Jakob SM等[13]通過多中心、大樣本資料，比較咪達(dá)唑侖、丙泊酚和右美托咪啶對(duì)需長(zhǎng)期機(jī)械通氣的ICU患者的影響，發(fā)現(xiàn)右美托咪啶組平均機(jī)械通氣時(shí)間比咪唑安定組明顯減少，與異丙酚組相比較，患者VAS評(píng)分明顯下降，但死亡率和住院天數(shù)無明顯差別。因此他們認(rèn)為，長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣的ICU患者，在維持輕度至中度鎮(zhèn)靜方面，右美托咪啶沒有明顯的優(yōu)勢(shì)。

ICU鎮(zhèn)靜，目前歐洲主要使用苯二氮卓類藥物，而美國(guó)普遍用丙泊酚，僅有4%患者使用右美托咪定[14]。從重癥醫(yī)學(xué)角度講，右美托咪定兼有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，可保持患者可被喚醒，不抑制自主呼吸，同時(shí)易化呼吸機(jī)脫機(jī)。為了比較丙泊酚和右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用，Kasuya用腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)觀察警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分≤2的志愿者的鎮(zhèn)靜程度[15]，發(fā)現(xiàn)右美托咪定組的BIS值明顯低于丙泊酚對(duì)照組，同時(shí)右美托咪啶也表現(xiàn)出有效的腦保護(hù)特性。這由近期兩個(gè)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)所確認(rèn)，最大限度地減少神經(jīng)功能障礙的療效和有針對(duì)性的鎮(zhèn)靜實(shí)驗(yàn)(maximizing efficacy of targeted sedation and reducing neurological dysfunction，MENDS)[16]和右美托咪定與咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效果比較[17]。盡管二者在控制整體的死亡率方面無差異，但右美托咪定組患者非昏迷譫妄的天數(shù)明顯增加。在應(yīng)用MENDS的實(shí)驗(yàn)中[16]，右美托咪定組有19名敗血癥患者，而勞拉西泮組有20名，但與對(duì)照組相比，右美托咪定組患者非昏迷和非機(jī)械通氣的天數(shù)明顯增加。敗血癥亞組分析顯示，右美托咪定組28 d的死亡風(fēng)險(xiǎn)較勞拉西泮組降低70%。盡管這些初步的結(jié)果需要更多的前瞻性研究驗(yàn)證，但目前似乎可以認(rèn)為，右美托咪定可以提高敗血癥患者的存活率，這可能是通過特殊的免疫機(jī)制介導(dǎo)，降低炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)量，從而提高巨噬細(xì)胞的功能。也可能是因?yàn)槲从脛诶縻?。ICU的一個(gè)試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)[17]，接受右美托咪定鎮(zhèn)靜的腹部手術(shù)患者，其術(shù)后24 h體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白介素-1、白介素-6較丙泊酚組低。

由于環(huán)境嘈雜、藥物和呼吸機(jī)本身的影響，在ICU接受機(jī)械通氣的患者通常存在睡眠模式紊亂[18]。對(duì)轉(zhuǎn)出ICU的患者回訪發(fā)現(xiàn)，他們抱怨最多的是睡眠剝奪，以及其他原因?qū)е缕蔚乃攥F(xiàn)象。現(xiàn)存動(dòng)物和臨床的間接證據(jù)支持，睡眠紊亂可能干擾呼吸機(jī)脫機(jī)，易患ICU后認(rèn)知功能障礙[19]。臨床證據(jù)表明，右美托咪定鎮(zhèn)靜時(shí)的腦電圖與正常睡眠時(shí)的非快眼動(dòng)波相似[20]。由于有如此獨(dú)特的性質(zhì)，被選為研究緩解睡眠障礙和ICU后長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙的優(yōu)秀候選藥。綜上所述，右美托咪定通過恢復(fù)（至少部分的恢復(fù)）睡眠時(shí)相，從而減少ICU患者發(fā)生譫妄的概率。Lam[21]觀察靜脈注射右美托咪啶對(duì)重癥嬰幼兒心臟病患者血流動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)右美托咪啶對(duì)心臟病患兒是安全有效的，同時(shí)可以減少阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的使用。Tachibana等[22]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠嬰幼兒時(shí)期給予右美托咪啶，并不影響成年期海馬突觸的可塑性，即支持右美托咪啶用于嬰幼兒是安全有效的這一觀點(diǎn)。

4 多種模式鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和局麻藥佐劑

右美托咪定現(xiàn)已成功應(yīng)用于多種外科手術(shù)、內(nèi)鏡和放射檢查的操作過程中的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。Mahmoud M等采用MRI觀察小兒鎮(zhèn)靜作用的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心前瞻性研究證實(shí)，右美托咪啶用于有監(jiān)護(hù)的麻醉護(hù)理非常有效，且是耐受性良好的基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜劑。它可能對(duì)COPD患者的經(jīng)皮血管內(nèi)操作的鎮(zhèn)靜有效，可能特別適用于阻塞性睡眠呼吸暫停患兒行MRI檢查的鎮(zhèn)靜[23]。在近期的研究中，右美托咪定可為上述操作提供可靠的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛水平，而發(fā)生必須處理的氣道梗阻較丙泊酚少。有研究表明，羅哌卡因混合右美托咪啶可以延長(zhǎng)外周神經(jīng)阻滯的時(shí)間[24]，其可能機(jī)制是：⑴α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑抑制外周神經(jīng)的陽離子通道電流（Ih電流），使外周神經(jīng)超極化。⑵右美托咪定有抗炎效應(yīng)[25]。因?yàn)槟芴岣呋颊呤孢m度，在局麻中使用鎮(zhèn)靜劑越來越被人們接受，但確切的研究結(jié)果仍然需要進(jìn)一步的研究。Hong等[26]觀察靜脈注射右美托咪啶符合布比卡因腰麻對(duì)老年患者的影響，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪啶可以延長(zhǎng)腰麻持續(xù)時(shí)間，但需要注意在老年患者發(fā)生潛在過度鎮(zhèn)靜和易發(fā)生心動(dòng)過緩的危險(xiǎn)。

Biccard BM Meta分析α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)行非心臟手術(shù)患者的主要不良心臟事件和死亡的影響[27]，研究表明，接受α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療的患者，無論是整體死亡率還是心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，都明顯降低。這些保護(hù)作用在大血管手術(shù)后最明顯，但同時(shí)的代價(jià)是術(shù)后發(fā)生心動(dòng)過緩和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[27]。雖然這些結(jié)果令人欣喜，但把右美托咪定引進(jìn)為圍術(shù)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)/收益平衡仍需慎重考慮，包括罕見的、嚴(yán)重偶發(fā)的心動(dòng)過緩、左室功能障礙患者的低血壓和已經(jīng)存在的房室傳導(dǎo)阻滯等[20-28]。此外，與其他心臟保護(hù)藥物（如β-阻滯劑和他汀類藥物）合用也需考慮。為解決這個(gè)問題，還需要開展大樣本，多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

可見，右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物相比，有其自身的特點(diǎn)，這使我們重新評(píng)估它在圍術(shù)期和ICU的應(yīng)用價(jià)值。它有潛在的腦保護(hù)性能，減輕炎癥反應(yīng)，減少ICU患者長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜后的認(rèn)知功能障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的可能性。未來的研究應(yīng)著眼于理解右美托咪定在臨床環(huán)境中的風(fēng)險(xiǎn)/收益比。

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1007-6948(2013)02-0215-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2013.02.050

天津市南開醫(yī)院麻醉科（天津 300100）

（收稿：2012-11-22 修回：2012-12-26）

（責(zé)任編輯 李文碩）