李斯斯，阮　標(biāo)，余詠梅

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，昆明 650100)

ChinJAllergyClinImmunol， 2013， 7(2)：193-197

人鼻黏膜中不僅存在膽堿能和腎上腺能神經(jīng)纖維，還存在非腎上腺素能非膽堿能(non-adrenergic non-cholinergic，NANC)神經(jīng)纖維。NANC神經(jīng)纖維釋放多種神經(jīng)肽，在調(diào)節(jié)生理或病理環(huán)境鼻黏膜的血流和腺體分泌中起著重要作用且作用更加微妙[1]。神經(jīng)肽在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中所起的作用已成為近年鼻科學(xué)領(lǐng)域研究熱點之一。本文就P物質(zhì)(substance P, SP)在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

SP的分布及特性

SP是最早發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)肽，Von Eulur和Gaddum在1931年從馬腦和小腸提取物中發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)。此物質(zhì)在1970年從牛下丘腦提取并被分離純化成SP，1971年證明SP為11肽。1983年發(fā)現(xiàn)鼻黏膜中存在SP及SP神經(jīng)[2]。

SP是一種速激肽，廣泛存在于感覺神經(jīng)元和神經(jīng)纖維中。鼻黏膜SP陽性神經(jīng)纖維主要來源于三叉神經(jīng)節(jié)的上頜支，纖維末梢分布于鼻黏膜上皮細(xì)胞之間、上皮下、固有層及小血管和腺體周圍[2]。SP以小囊泡的形式貯存于初級感覺神經(jīng)中樞和外周神經(jīng)末梢，免疫細(xì)胞(如單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)等胞內(nèi)存在編碼SP的PPTA基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物或SP，此現(xiàn)象表明免疫細(xì)胞也能產(chǎn)生SP，以自分泌或旁分泌的方式作用于免疫細(xì)胞本身[3-4]。

SP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中作為誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎性反應(yīng)的物質(zhì)起作用，參與鼻變應(yīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制[3,5]。SP具有多種生物活性作用，不僅是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，而且還是一種免疫調(diào)節(jié)因子。大量實驗表明，變應(yīng)性鼻炎患者粘黏涂片中高表達(dá)SP等神經(jīng)肽[6]。變應(yīng)原刺激鼻黏膜時，裸露的C型無髓鞘感覺神經(jīng)纖維處于致敏狀態(tài)并觸發(fā)SP分泌，直接作用于鼻黏膜血管和腺體，使血管通透性增加，腺體分泌增加；SP作用于肥大細(xì)胞，促使組胺等炎性介質(zhì)釋放，參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)；SP還能通過軸索反射，引起副交感神經(jīng)興奮，加重生物學(xué)效應(yīng)[4,7]。此外，炎性介質(zhì)與SP能神經(jīng)相互作用引起惡性循環(huán)，加重鼻黏膜癥狀。

SP參與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制

SP從不同環(huán)節(jié)和層次中啟動和加重變應(yīng)性炎性反應(yīng)過程。Gawlik和DuBuske[8]研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者用塵螨致敏后，SP和緩激肽均出現(xiàn)于4～6 h的鼻腔灌洗液中，提示神經(jīng)肽參與晚期過敏反應(yīng)過程。SP與炎性細(xì)胞相互作用，參與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制。

SP與肥大細(xì)胞

Suzuki等[9]認(rèn)為，變態(tài)反應(yīng)中的肥大細(xì)胞與肽能神經(jīng)之間存在著形態(tài)和功能上的密切聯(lián)系，SP分子插入到細(xì)胞膜中直接活化G蛋白觸發(fā)肥大細(xì)胞。陸佰榮等[10]用免疫組織化學(xué)研究大鼠鼻黏膜，發(fā)現(xiàn)約80%甲苯胺藍(lán)染色陽性的肥大細(xì)胞SP著色呈陽性，且在肥大細(xì)胞周圍有密集的肽能神經(jīng)纖維末梢，認(rèn)為這些肽能神經(jīng)纖維能夠作用于肥大細(xì)胞，促進(jìn)其再釋放SP等神經(jīng)肽。最近的研究證明，肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶可以激活分布于含有神經(jīng)肽類物質(zhì)神經(jīng)表面的蛋白酶激活受體-2，促進(jìn)SP等神經(jīng)肽類物質(zhì)釋放[11]。

SP與嗜酸粒細(xì)胞及活化調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌趨化因子

SP可直接刺激嗜酸粒細(xì)胞釋放過氧化物酶、乳酸脫氫酶、氧自由基等，并借助肥大細(xì)胞脫顆粒間接使其滲出和游走?；罨{(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES)趨化因子對嗜酸粒細(xì)胞具有特異的游走活性，同時參與了嗜酸粒細(xì)胞的活化、脫顆粒和黏附過程。RANTES屬于CC亞型，主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，受到凝血酶刺激時就會釋放出來。應(yīng)用CC趨化因子受體拮抗劑Met-RANTES和AOP-RANTES可明顯抑制抗原激發(fā)后的嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞向肺部募集和肺部黏液產(chǎn)生，從而抑制炎性反應(yīng)[12]。Zhang等[13]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，SP誘導(dǎo)正常豚鼠出現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎癥狀，且能誘導(dǎo)鼻黏膜趨化因子RANTES mRNA的表達(dá)，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞趨化和遷移，誘導(dǎo)和加重變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜的炎性表現(xiàn)。

SP與嗜堿粒細(xì)胞

Cima等[14]研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者中，SP通過激活神經(jīng)激肽-1受體作用于嗜堿粒細(xì)胞發(fā)揮作用。其中，磷酸和磷酸肌醇激酶從事下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。從而揭示SP和嗜堿粒細(xì)胞的聯(lián)系。提出磷酸或磷酸肌醇激酶作為變應(yīng)性鼻炎治療的新靶點。

SP-一氧化氮途徑

SP介導(dǎo)的鼻阻力增加和白蛋白外滲效應(yīng)并不是通過組胺釋放的途徑產(chǎn)生的，而是直接作用于靶組織發(fā)揮作用，且這一作用不能被抗組胺藥物所阻斷[15]。動物神經(jīng)性炎性模型研究表明，SP引起血管滲透性增加和血管擴(kuò)張是通過一氧化氮(nitric oxide，NO)介導(dǎo)的[16-17]。章如新等[18]通過對變應(yīng)性鼻炎動物模型研究發(fā)現(xiàn)SP能促進(jìn)NO產(chǎn)生，提示變應(yīng)性鼻炎中存在SP-NO途徑的作用機(jī)制。NO作為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子，對靶組織的作用受SP調(diào)節(jié)，是SP在變應(yīng)性鼻炎中發(fā)揮作用的重要途徑[19]。變應(yīng)性鼻炎中SP-NO 作用機(jī)制的研究對進(jìn)一步探索變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制和新的防治方法具有重要意義。

SP在變應(yīng)性鼻炎中的臨床應(yīng)用

SP能神經(jīng)阻滯劑

1999年張范英等[20]在動物模型中發(fā)現(xiàn)，辣椒素能明顯減少鼻黏膜中SP含量，有效地緩解變應(yīng)性鼻炎癥狀。辣椒素對感覺神經(jīng)C類纖維具有選擇性，通過耗竭其末端釋放的遞質(zhì)SP和減低SP神經(jīng)感覺敏感性而發(fā)揮作用。國外臨床研究表明，辣椒素局部應(yīng)用對治療變應(yīng)性鼻炎有效[21]。辣椒素對SP神經(jīng)有雙相性生物學(xué)效應(yīng)，作用于鼻黏膜初期，可促進(jìn)SP的分泌，刺激鼻黏膜，引起患者噴嚏、流涕、燒灼等癥狀；但數(shù)次應(yīng)用后，上述癥狀可消失。辣椒素耗竭SP，下調(diào)感覺神經(jīng)纖維表達(dá)，有效減少肥大細(xì)胞激活，抑制其釋放炎性遞質(zhì)，阻止鼻黏膜高反應(yīng)性的發(fā)展，并保持黏膜上皮的完整性。2004年，上海長海醫(yī)院在國內(nèi)率先將辣椒素應(yīng)用于臨床，對100例確診為變應(yīng)性鼻炎的患者進(jìn)行辣椒素雙鼻腔黏膜涂布治療，治療15 d后顯效率為73%，總有效率達(dá)92%，且無1例出現(xiàn)毒性作用[22]。

Rahman等[23]動物實驗發(fā)現(xiàn)，局部滴用SP使致敏大鼠出現(xiàn)打噴嚏和揉鼻癥狀，且呈劑量依賴性。應(yīng)用神經(jīng)激肽-1受體阻滯劑L-732138后，顯著抑制外源性SP對實驗大鼠的作用，而H1受體阻滯劑則無此作用。變應(yīng)性鼻炎通過活化鼻黏膜神經(jīng)激肽-1受體釋放SP，而應(yīng)用神經(jīng)激肽-1受體阻滯劑可有效緩解其鼻部癥狀。神經(jīng)肽阻滯劑治療變應(yīng)性鼻炎有良好前景。

針灸治療

醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，切斷蝶腭神經(jīng)節(jié)后，鼻腔主要副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)支被去除，神經(jīng)反射中斷，感覺神經(jīng)肽明顯減少，鼻腔黏膜對變應(yīng)原的反應(yīng)也隨之下降。鼻黏膜中SP含量與感覺神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動密切相關(guān)[24]。但切斷蝶腭神經(jīng)不良反應(yīng)大，臨床應(yīng)用范圍受限，國內(nèi)學(xué)者通過針灸刺激蝶腭神經(jīng)節(jié)進(jìn)行臨床研究，調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的變化而調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫反應(yīng)，達(dá)到控制變應(yīng)性鼻炎癥狀的目的，且取到了一定效果[25-26]。

研究表明，針灸治療有效緩解常年性變應(yīng)性鼻炎患者的臨床癥狀與血漿中SP和血管活性腸肽含量降低明顯相關(guān)。針灸蝶腭神經(jīng)節(jié)區(qū)域、迎香穴、上迎香穴及印堂穴，其臨床療效高于抗組胺藥物治療組，且兩者血漿中SP含量較治療前均明顯下降[27]。針灸治療為變應(yīng)性鼻炎的治療開辟了一條新的道路，但在針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)后SP在局部和全身的調(diào)節(jié)作用，仍待進(jìn)一步研究證明。

組胺H3受體激動劑

Yokota等[28]研究發(fā)現(xiàn)，H3受體拮抗劑clobenpropit能引起小鼠劑量依賴性的打噴嚏癥狀，抓鼻次數(shù)增加，而H3受體激動劑Sch50971則明顯抑制該反應(yīng)，使用辣椒素預(yù)處理后，Sch50971不再有此作用，表明clobenpropit引起的變應(yīng)性鼻炎癥狀與SP釋放有關(guān)。Nakaya等[29]也發(fā)現(xiàn)，H3受體激動劑α-甲基組胺明顯抑制卵清蛋白致敏小鼠的變應(yīng)性鼻炎癥狀。Sun等[30]動物模型研究發(fā)現(xiàn)，H3受體激動劑IMETIT能減少鼻黏膜SP陽性細(xì)胞數(shù)，且能下調(diào)SP受體mRNA表達(dá)，聯(lián)合使用氯雷他定對其有協(xié)同作用。這有望成為一種變應(yīng)性鼻炎的新型治療方法。

另外，Schaper等[31]試驗證明，外用糖皮質(zhì)激素可通過減少神經(jīng)肽含量改善持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者的臨床癥狀。Callebaut等[32]研究發(fā)現(xiàn)，鼻用糖皮質(zhì)激素治療變應(yīng)性鼻炎結(jié)膜炎患者，其淚液中SP值明顯下降，且眼結(jié)膜癥狀明顯改善。臨床經(jīng)驗提示，鼻中隔偏曲常與變應(yīng)性鼻炎常同時存在，而鼻中隔黏膜下切除術(shù)?？墒棺儜?yīng)性鼻炎患者的癥狀明顯改善[33]；而朱秋蓓等[34]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻中隔中的神經(jīng)肽較正常個體增高，并指出這種變化發(fā)生在鼻中隔軟骨中。故給予伴鼻中隔偏曲的變應(yīng)性鼻炎患者切除鼻中隔黏膜下軟骨，可通過減少神經(jīng)肽含量而控制變應(yīng)性鼻炎癥狀。

結(jié)　　語

SP是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)相互聯(lián)系和作用的介導(dǎo)物質(zhì)和共同信使物質(zhì)，其在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中所起的作用正日益受到關(guān)注。隨著SP參與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制的明確和深入研究，通過各種有效方法減少SP及SP能神經(jīng)的敏感性，將為變應(yīng)性鼻炎治療提供新的靶點和思路。

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