趙　云，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol,2013,7(2)：189-192

風(fēng)濕免疫病常累及育齡期女性，隨著對(duì)該類疾病認(rèn)識(shí)的深入和治療手段的增多，患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量得到了明顯改善，妊娠也越來越受到醫(yī)患雙方的重視。本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)目前常用的抗風(fēng)濕藥物對(duì)生育力、妊娠及哺乳的影響，以期為患者提供規(guī)范的用藥指導(dǎo)。

非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)均可通過胎盤，大多數(shù)屬B類妊娠用藥[1]，但其對(duì)胎兒的確切影響尚不清楚。NSAIDs均有引起自發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與NSAIDs在妊娠早期影響受精卵植入及胎盤循環(huán)有關(guān)[2]。有使用NSAIDs妊娠婦女分娩先天畸形胎兒的報(bào)道，但其發(fā)生率是否高于普通人群尚不清楚，其可能與妊娠時(shí)間相關(guān)，妊娠早期應(yīng)用不會(huì)增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)。NSAIDs可引起胎兒腎臟灌注減少，導(dǎo)致羊水減少。妊娠晚期應(yīng)用NSAIDs，可致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早閉進(jìn)而引起肺動(dòng)脈高壓，此過程有時(shí)可逆；妊娠晚期使用還可導(dǎo)致分娩過程出血過多。因此，妊娠中期使用相對(duì)安全[3]。

NSAIDs可延遲排卵和阻礙受精卵的植入而引起女性可逆性不孕，但對(duì)男性生殖力的影響尚無報(bào)道。

糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕病患者妊娠期的治療。胎盤內(nèi)含有11-α脫氫酶，可將潑尼松等短效制劑轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物，該類劑型屬B類妊娠用藥，但9-α氟化后的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松及倍他米松等長效制劑，不被代謝可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，屬C類妊娠用藥。因此，在使用時(shí)需明確治療對(duì)象是妊娠婦女或胎兒。若為妊娠婦女用藥，應(yīng)使用潑尼松、潑尼松龍及甲潑尼龍等中短效劑型，其中，因潑尼松通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量最少而被推薦為首選；若針對(duì)胎兒用藥，如房室傳導(dǎo)阻滯、促進(jìn)早產(chǎn)兒肺成熟等，則需使用氟化糖皮質(zhì)激素，因倍他米松具有長效促胎兒神經(jīng)發(fā)育的用而被作為首選[5]。糖皮質(zhì)激素可能在妊娠早期影響胎兒硬腭形成，因此受孕前一個(gè)月及妊娠早期應(yīng)避免大劑量使用[6]。妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素更引起妊娠婦女出現(xiàn)高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及感染等，應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。

糖皮質(zhì)激素經(jīng)母乳排泄量少，女性患者服用中小劑量時(shí)可以常規(guī)哺乳；但當(dāng)劑量較大時(shí)(>潑尼松20 mgd)，應(yīng)在服藥后4 h哺乳，以減少嬰兒攝入量。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑氨基蝶呤的甲基化產(chǎn)物，可拮抗胎兒對(duì)葉酸的利用，引起以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的先天畸形，屬X類妊娠用藥，育齡期婦女應(yīng)用時(shí)需采取有效避孕措施。有報(bào)道稱，該藥從體內(nèi)完全清除的中位時(shí)間為4～10周，因此停藥至少3個(gè)月才可受孕，停藥后葉酸應(yīng)繼續(xù)服用至分娩結(jié)束[7]。有學(xué)者分析了文獻(xiàn)報(bào)道的101例次有甲氨蝶呤暴露史妊娠資料，患者在妊娠早期口服甲氨蝶呤5～25 mg周，妊娠結(jié)局為流產(chǎn)19例次(23%)，活產(chǎn)55例次(66%)，其中5例次(5%)存在先天畸形(選擇終止妊娠者不包括在內(nèi))[8]。

環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺在體內(nèi)釋放氮芥烷化細(xì)胞DNA而阻止細(xì)胞分裂，屬D類妊娠用藥。妊娠早期胚胎形成期絕對(duì)禁用環(huán)磷酰胺。妊娠中晚期，如果為挽救患者生命可以使用。Morris等[9]報(bào)道，給予妊娠14～20周被診斷乳腺癌的3名患者采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星化療，其3名新生兒均為足月、健康、無先天畸形。關(guān)于男性患者使用環(huán)磷酰胺后對(duì)其配偶妊娠影響的資料很少。有學(xué)者報(bào)道，男性患者使用環(huán)磷酰胺后其配偶分娩的胎兒伴畸形，但二者之間的必然聯(lián)系很難證實(shí)。

環(huán)磷酰胺可引起女性患者不可逆的卵巢衰竭，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者年齡相關(guān)，>31歲者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[10]，有生育要求的女性患者使用期間必須同時(shí)使用保護(hù)生殖能力的藥物。環(huán)磷酰胺亦可影響男性患者生殖力，睪丸功能是否可恢復(fù)尚不明確。

目前，與遙感課程相關(guān)的教材有很多版本，各種版本各具特色，當(dāng)然也存在不足和局限性。經(jīng)過多年的探索，滁州學(xué)院遙感課程以梅安新編寫的《遙感導(dǎo)論》為主選教材。高校的專業(yè)技術(shù)教學(xué)不同于中學(xué)教學(xué)，它傳授給學(xué)生的是技術(shù)，而非僅僅是教材。因此，有必要增加輔選教材，用來豐富學(xué)生的知識(shí)面，拓寬學(xué)生的視野。滁州學(xué)院遙感課程的輔選教材為《現(xiàn)代遙感導(dǎo)論》(尹占娥編著)、《遙感原理與應(yīng)用》(周軍其、葉勤等編)、《遙感原理及遙感信息分析基礎(chǔ)》(劉吉平主編)和《遙感地學(xué)應(yīng)用》(明冬萍、劉美玲編著)等。

環(huán)磷酰胺是否經(jīng)母乳排泄尚不清楚，有報(bào)道稱哺乳期服用環(huán)磷酰胺可引起嬰兒骨髓抑制，因此不推薦哺乳期使用。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤被吸收后在肝內(nèi)分解為有活性的6-巰基嘌呤，后者抑制細(xì)胞DNA合成而抑制淋巴細(xì)胞增值，產(chǎn)生免疫抑制作用。雖然該藥物能通過胎盤屬D類妊娠用藥，但胎兒肝內(nèi)缺乏將硫唑嘌呤轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤的酶，且母體內(nèi)有活性的6-巰基嘌呤不能通過胎盤，故妊娠期服用硫唑嘌呤對(duì)胎兒安全[11]。已有報(bào)道表明妊娠期間應(yīng)用硫唑嘌呤不會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形。然而，大量研究證實(shí)硫唑嘌呤與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩存在相關(guān)性。1項(xiàng)包含476個(gè)孕婦的研究表明，硫唑嘌呤增加了早產(chǎn)及低體重出生兒的風(fēng)險(xiǎn)，但并不顯著增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)[12]。當(dāng)有使用指征時(shí)，妊娠期硫唑嘌呤用量每天不應(yīng)超過2 mgkg。

哺乳期服用硫唑嘌呤對(duì)嬰兒安全。相關(guān)研究表明，母乳中有活性成份的6-巰基嘌呤檢測不到或測到含量很低，嬰兒通過母乳攝入量低(<0.008 mg·kg-1·d-1)[13]。

柳氮磺胺吡啶

口服柳氮磺胺吡啶后約10%～15%的整藥在小腸吸收，其余在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)細(xì)菌分解為5-氨基水楊酸和磺胺嘧啶。柳氮磺胺吡啶與磺胺嘧啶均可通過胎盤，屬D類妊娠用藥，臍血的濃度與母體相當(dāng)，但妊娠期使用不會(huì)增加畸形、流產(chǎn)及早產(chǎn)等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，整個(gè)妊娠期需服用足量葉酸。為了預(yù)防新生兒中性粒細(xì)胞減少，用量不應(yīng)超過2 gd。

該藥不會(huì)影響女性生殖力，但其代謝產(chǎn)物磺胺吡啶可引起男性可逆性少精及精子運(yùn)動(dòng)能力下降，男性在考慮生育時(shí)需停藥3個(gè)月以上[15]。

哺乳期使用柳氮磺胺吡啶對(duì)健康足月兒無明顯影響。理論上，該藥可置換膽紅素而引起黃疸，但尚無哺乳期使用誘發(fā)嬰兒黃疸的報(bào)道。對(duì)于早產(chǎn)兒和已發(fā)生黃疸的新生兒，建議分娩2個(gè)月后哺乳。

羥氯喹

羥氯喹為4-氨基喹啉類藥物，其確切免疫抑制機(jī)制尚不清楚，屬C類妊娠用藥。羥氯喹可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，臍帶血藥濃度與母體相當(dāng)。目前的報(bào)道支持妊娠期使用羥氯喹是安全的。有Meta分析顯示，應(yīng)用羥氯喹200～400 mgd不會(huì)顯著增加先天畸形及流產(chǎn)的發(fā)生率[16]。羥氯喹不僅對(duì)胎兒是安全的，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠期疾病的復(fù)發(fā)亦有很好的療效。羥氯喹很少經(jīng)母乳排泄，不足以對(duì)嬰兒造成影響。目前尚沒有羥氯喹對(duì)男女患者生殖力影響的報(bào)道。

來氟米特

來氟米特為二氫乳清酸脫氫酶的競爭性抑制劑，后者是嘧啶合成的限速酶。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該藥有明顯致畸作用，屬X類妊娠用藥。來氟米特完全從體內(nèi)清除約需2年，可能與其腸肝循環(huán)有關(guān)，如果計(jì)劃懷孕，停藥后應(yīng)服用考來烯胺以促進(jìn)來氟米特的排泄直至藥物在外周血中不能測出[17]。1項(xiàng)來自畸胎信息服務(wù)協(xié)作組(Organization of Teratology Information Service，OTIS)的研究顯示，經(jīng)來氟米特治療后的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用考來烯胺后，其妊娠結(jié)局與未使用來氟米特治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者及健康對(duì)照組的妊娠結(jié)局無顯著性差異。目前，哺乳期用藥對(duì)嬰兒影響的資料很少，不建議哺乳期使用。

環(huán)孢素A

環(huán)孢素A能抑制淋巴因子如IL-2等的釋放，阻斷細(xì)胞生長周期及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，屬C類妊娠用藥。來自器官移植患者的資料顯示，妊娠期使用環(huán)孢素A是安全的。有Meta分析顯示，妊娠期采用環(huán)孢素A治療的患者，其早產(chǎn)率及低出生體重兒、胎兒先天畸形的發(fā)生率與普通人群無顯著性差異。且有學(xué)者報(bào)道，妊娠期接受環(huán)孢素A治療患者的39例嬰兒在隨訪中神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育無明顯異常[18]。

關(guān)于哺乳期應(yīng)用環(huán)孢素A對(duì)嬰兒安全性的資料很少。盡管有報(bào)道顯示，哺乳期使用該藥對(duì)嬰兒無明顯負(fù)面影響，但由于通過哺乳嬰兒的血藥濃度已達(dá)到治療濃度，因此哺乳期不推薦使用[19]。

嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯能可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶而抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，屬C類妊娠用藥。該藥引起的典型畸形被稱為EMFO四聯(lián)癥，即Ear(耳過小及耳道閉鎖)、Mouth(唇裂及腭裂)、Fingers(第五指短指及指甲發(fā)育不全)、Organs(心臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、膈肌及眼睛畸形)。美國食品和藥品管理局(FDA)特別在其藥物包裝上添加黑框警告，以提示其致畸作用[20]。

有學(xué)者報(bào)道，男性患者在使用嗎替麥考酚酯期間其配偶分娩的嬰兒不伴先天畸形。由于其存在腸肝循環(huán)及半衰期較長，受孕前應(yīng)至少停藥6周。有妊娠計(jì)劃的患者可將硫唑嘌呤作為替代藥。嗎替麥考酚酯可經(jīng)乳汁排泄，不推薦哺乳期使用[21]。

他克莫司

他克莫司為T淋巴細(xì)胞抑制劑，屬C類妊娠用藥，其在妊娠期的安全性尚無達(dá)成共識(shí)。來自同一中心的回顧性及另一個(gè)前瞻性研究共報(bào)道了70例腎移植、腎胰聯(lián)合移植或肝移植后服用他克莫司的妊娠婦女，約一半新生兒為早產(chǎn)兒，1例出現(xiàn)先天畸形。也有學(xué)者報(bào)道，腎移植后患者妊娠期使用該藥，其新生兒先天畸形的發(fā)生率無顯著增加。有研究顯示，他克莫司可經(jīng)乳汁排泄，但嬰兒隨訪到2.5個(gè)月時(shí)生長發(fā)育未受影響。基于上述資料，有專家組建議若有指征，可以以最小有效劑量應(yīng)用于整個(gè)妊娠期及哺乳期[22]。

生物制劑

目前，用于風(fēng)濕病的生物制劑越來越多，其中以腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗劑為主，包括英夫利昔單抗、依那西普及阿達(dá)木單抗，其他還有抗CD20的利妥昔單抗等。動(dòng)物的TNF-α與人類存在差異，因此未在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行生殖研究。英夫利昔單抗為人-鼠嵌合型單克隆抗體，可與TNF-α的可溶形式和跨膜形式結(jié)合，抑制TNF-α與受體結(jié)合而使其失去生物活性，屬B類妊娠用藥。英夫利昔單抗在妊娠早期通過胎盤量很少，中晚期通過胎盤量逐漸增多。大多研究表明，妊娠前及妊娠早期使用該藥沒有增加流產(chǎn)、早產(chǎn)及先天畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。有資料顯示，英夫利昔單抗分泌入乳汁量很少[24]，且與其他大分子蛋白質(zhì)一樣會(huì)在消化道內(nèi)被分解破壞，因此，哺乳期應(yīng)用對(duì)嬰兒是安全的。

依那西普為重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，可競爭性地與TNF-α結(jié)合，阻斷其和細(xì)胞表面受體結(jié)合而降低活性，妊娠早期屬C類妊娠用藥，中晚期屬D類。

文獻(xiàn)顯示，依那西普主要暴露于非計(jì)劃妊娠的患者妊娠早期，少數(shù)患者使用于整個(gè)孕期，其流產(chǎn)、早產(chǎn)及先天畸形的發(fā)生率與正常人群相比無顯著性升高，但有嚴(yán)重畸形的報(bào)道，然而這些畸形與藥物之間的必然聯(lián)系尚不確切[25]。依那西普可分泌入乳汁，但量甚微。由于資料有限，目前仍不推薦妊娠期及哺乳期應(yīng)用。

阿達(dá)木單抗為重組全人源化TNF-α單克隆抗體，可與TNF特異性結(jié)合而阻斷其與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，屬B類妊娠用藥。目前，尚不能證實(shí)其能增加流產(chǎn)、早產(chǎn)及先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)[26]。但由于資料有限，阿達(dá)木單抗的安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合而介導(dǎo)B細(xì)胞溶解，屬C類妊娠用藥。已有超過200例使用利妥昔單抗的妊娠婦女被報(bào)道，盡管先天畸形及新生兒感染的報(bào)道很少，但由于資料有限，仍建議在妊娠前停藥6～12個(gè)月[27]。該藥是否能分泌入乳汁及其對(duì)哺乳期嬰兒影響的資料很少，尚不建議哺乳期使用。上述生物制劑對(duì)男女患者生殖力影響的資料很少。

總之，對(duì)有生育要求的男女風(fēng)濕病患者的治療，應(yīng)評(píng)價(jià)抗風(fēng)濕藥的適應(yīng)征、疾病的嚴(yán)重性、藥物對(duì)患者生殖力及胎兒、哺乳期嬰兒的影響，權(quán)衡利弊，制定合理治療方案，在保證必要治療的同時(shí)最大限度地滿足患者的生育需求。

[1]Holland S, Silberstein SD, Freitag F,et al.Evidence-based guideline update： NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society[J]. Neurology, 2012, 78：1346-1353.

[2]Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O,et al. Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion[J]. CMAJ,2011,183：1713-1720.

[3]田新平，曾曉峰.關(guān)注系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的妊娠管理提高母嬰存活率.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志[J].2012，16：1-3.

[4]?stensen M, Motta M. Therapy insight： the use of antirheumatic drugs during nursing[J].Nat Clin Pract Rheumatol, 2007,3：400-406.

[5]Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA,et al.Adverse neonatal outcomes associated with antenatal dexamethasone versus antenatal betamethasone[J]. Pediatrics,2006,117：1503-1510.

[6]Pradat P, Robert-Gnansia E, Di Tanna GL, et al. Contributors to the MADRE database： First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2003, 67：968-970.

[7]Dalrymple JM, Stam PLK, O’Donnell JL,et al. Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum,2008,58：3299-3308.

[8]Martínez Lopez JA, Loza E, Carmona L.Systematic review on the safety of methotrexate in rheumatoid arthritis regarding the reproductive system (fertility,pregnancy, and breastfeeding) [J]. Clin Exp Rheumatol,2009,27：678-684.

[9]Morris PG, King F, Kennedy MJ.Cytotoxic chemotherapy for pregnancyassociated breast cancer： single institution case series[J]. J Oncol Pharm Pract, 2009,15：1-7.

[10] Huong du L, Amoura Z, Duhaut P,et al.Risk of ovarian failure and fertility after intravenous cyclophospha-mide. A study in 84 patients[J]. J Rheumatol, 2002, 29：2571-2576.

[11] Hutson JR, Lubetsky A, Walfisch A,et al.The transfer of 6-mercaptopurine in the dually erfused human placenta[J].Reprod Toxicol, 2011, 32：349-353.

[12] Cleary BJ, K?llén B.Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2009,85：647-654.

[13] Christensen LA, Dahleru PJF, Nielsen MJ,et al.Azathioprine treatment during lactation[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28：1209-1213.

[14] Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A,et al.Pregnancy outcome in women with inflammatory bowel disease following exposure to 5-aminosalicylic acid drugs：a meta-analysis[J]. Reprod Toxicol, 2008, 25：271-275.

[15] Alonso V, Linares V, Belles M,et al. Sulfasalazine induced oxidative stress： a possible mechanism of male infertility[J].Reprod Toxicol, 2009, 27：35-40.

[16] Sperber K, Hom C, Chao CP, et al.Systematic review of h·roxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases[J].Ped Rheumatol, 2009,7：9-18.

[17] Cassina M,Johnson DL,Robinson LK,et al. Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy[J].Arthritis Rheum, 2012, 64：2085-2094.

[18] Nulman I,Sgro M,Barrera M,et al.Long-term neurodevelopment of children exposed in utero to ciclosporin after maternal renal transplant[J]. Paediatric Drugs, 2010,12：113-122.

[19] Moretti ME, Sgro M, Johnson DW,et al.Cyclosporine excretion into breast milk[J]. Transplantation, 2003, 75：2144-6.

[20] Merlob P, Stahl B, Klinger G.Tetrada of the possible mycophenolate mofetil embryopathy：a review[J]. Reprod Toxicol, 2009,28：105-108.

[21] Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ,et al.Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR)： outcomes of pregnancy after transplantation[J]. Clin Transpl, 2001,97-105.

[22] French AE, Soldin SJ, Soldin OP, et al. Milk transfer and neonatal safety of tacrolimus[J]. Ann Pharmacother, 2003, 37：815-818.

[23] ?stensen M, Khamashta M, Loskshin M,et al.Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction[J]. Arthritis Res Ther,2006, 8：209.

[24] Kane S,Ford J,Cohen R,et al.Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn’s disease before and after delivery[J].J Clin Gastroenterol, 2009,43：613-616.

[25] Carter J, Valeriano J, Vasey FB. Tumor necrosis factor-alpha inhibition and VATER association： a causal relationship?[J]. J Rheumatology, 2006,33：1014-1017.

[26] Chambers CD, Johnson DL, Jones KL. Pregnancy outcome in women exposed to adalimumab： the OTIS autoimmune diseases in pregnancy project[EBOL]. https：acr.confex.comacr2006webprogramPaper4174.html.

[27] Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab[J]. Blood, 2011, 117：1499-1506.