蘇瓊?cè)A，袁琳，曹鳳秋，何秀玲，楊媛媛，杜曉霞

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 450003)

藥物基因組學(xué)與藥物個體化治療

蘇瓊?cè)A，袁琳，曹鳳秋，何秀玲，楊媛媛，杜曉霞

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州 450003)

通過對藥物基因組學(xué)在醫(yī)院藥學(xué)中的應(yīng)用分析，得出藥物基因組學(xué)可以使藥物治療真正做到個體化，對臨床合理用藥有重大意義.

藥物基因組學(xué);藥物個體化治療;代謝酶

0 引言

在臨床實踐中醫(yī)生和患者的一個共同挫折感就是藥物治療并不是總能達到預(yù)期的效果.在被準確地診斷為患有某種疾病的患者中，我們給予受到普遍認可的藥物的標(biāo)準計量進行治療，那么一般平均有70%～80%的患者會在治療中受益，剩下的則不會，即使我們給予同一藥物治療，血藥濃度相近，體重、年齡、性別差別不大，但藥物作用的效果卻相差甚遠，甚至無效.但這還不是最糟糕的，更為糟糕的是還有少數(shù)患者會遭受毒性反應(yīng)，甚至危及生命，這就嚴重違反了治療理念中的“無害為先”的準則.可惜的是，這種事天天都在發(fā)生，但我們卻無法用傳統(tǒng)的藥動學(xué)、藥效學(xué)理論來解釋.最近的一項研究表明，美國每年有超過200萬的住院患者遭受嚴重的藥物不良反應(yīng)，其中超過10萬人因此喪生.在門診病人中，藥物不良反應(yīng)更為常見.造成這種個體對藥物反應(yīng)差異的原因是由于針對藥物治療的各種反應(yīng)測比例取決于具體的藥物，但是沒有任何一種藥物是針對所有人有效的，每一個人均具有不同于他人的遺傳與變異，不同的遺傳背景、進化過程所致的基因多態(tài)性導(dǎo)致了藥物反應(yīng)的多樣性，引起了不同個體對藥物作用反應(yīng)的差異.隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)的發(fā)展，人們認識的不斷深入，藥物基因組學(xué)脫穎而出.

1 藥物基因組學(xué)研究的內(nèi)容

藥物基因組學(xué)在基因水平研究藥效的差異，從基因水平揭示藥物在治療中藥效和不良反應(yīng)的個體差異的遺傳特征，并以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，鑒別基因序列中的差異，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系.藥物基因組學(xué)的研究不同于一般的基因?qū)W研究，是以研究遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響，確定藥物作用的靶點，它不是以發(fā)現(xiàn)新的基因、探明疾病的發(fā)生機制、預(yù)見發(fā)病風(fēng)險及診斷疾病為目的，研究是從表型到基因型的藥物反應(yīng)的個體多樣性為主要內(nèi)容的.

2 藥物基因組學(xué)在藥物治療中的作用

2.1 藥物為何有反作用

藥物本是用于預(yù)防、治療、診斷疾病及康復(fù)和保健的一類物質(zhì)，但在實際的應(yīng)用中為何卻又常常出現(xiàn)一些和實際應(yīng)用目的毫不相干的作用，有時甚至是出現(xiàn)了損害健康和身體的一些副作用呢?造成這一情況的原因，除了醫(yī)生的處方書寫潦草和藥劑師在調(diào)劑過程中的失誤、醫(yī)囑在從醫(yī)療保健提供者到患者的信息傳遞中混淆不清、多種藥物同時服用藥物間發(fā)生相互作用，使得某種或多種藥物具有預(yù)期更強或更弱的效果等因素以及患者肝臟和腎臟疾病造成的一些藥物代謝因素外，個體基因的遺傳性變異與藥物治療作用和不良反應(yīng)更是息息相關(guān).藥物基因組學(xué)藥從個體基因入手，研究不同個體遺傳學(xué)特征對藥物分布和效應(yīng)的影響，從而提供個體基因遺傳性變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性資料，指導(dǎo)臨床醫(yī)師、藥師制訂針對具有不同基因組或靶基因多態(tài)性變異特征的個體化用藥方案，以期最大限度地利用藥物資源，提高藥效和降低藥物不良反應(yīng).

2.2 基因?qū)λ幬镒饔玫挠绊?/h3>

藥物進入我們的體內(nèi)后，首先，一些藥物在服用時并不是它的活性態(tài)，它必須被酶(A)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)上能夠產(chǎn)生預(yù)期效果的化合物.然后，一場代謝的拔河比賽就開始了，身體里的其他酶(B)會降解活性態(tài)藥物，將其轉(zhuǎn)化為一種非活性物質(zhì)，并最終排出體外.同時，藥物活性態(tài)必須和體內(nèi)的生物成分，通常是受體(C)相互作用，從而引發(fā)預(yù)期的藥效.由于圖1中A、B、C三個階段的指令都是基因編碼的，而大多數(shù)基因都具有一些常見受體，那么不同的人對標(biāo)準劑量的藥物有不同的反應(yīng)就不奇怪了.藥物代謝酶，也就是圖1中A和B，經(jīng)常但不總是存在于肝臟里.所以要預(yù)測其中一種代謝酶活性相對較低的人是否需要更高或者更低劑量的藥物并不總是可能的，因為還要知道這種藥的常見狀態(tài)是活性還是前態(tài).一個人如果對藥物前態(tài)(轉(zhuǎn)化酶A)的代謝較慢，就會產(chǎn)生較少的藥物活性態(tài)，因此藥物作用也就打了折扣.反之，一個對藥物活性態(tài)(代謝酶B)代謝較慢的人有可能產(chǎn)生該藥物的毒性反應(yīng).不僅是與藥物代謝相關(guān)的酶的變體會影響藥物反應(yīng)，藥物作用的受體(C)在個體之間也呈現(xiàn)出差異.很明顯，如果一種受體對某種藥物的親和力很低的話，結(jié)果將是令人失望的.但是如果受體對藥物的親和力高得異常的話，那么即使血液中的藥物濃度正常，也可能產(chǎn)生藥物毒性反應(yīng).

圖1［1］藥物的效力取決于激活藥物的轉(zhuǎn)化酶(A)，降解藥物的代謝酶(B)，以及它與受體(C)結(jié)合的方式.

研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系，可以為藥物的合理應(yīng)用和個體化藥物治療提供充分的依據(jù).

圖1 藥物的作用Fig.1Effect of drugs

2.3 藥物基因組學(xué)在個體化藥物治療中的作用

2.3.1 預(yù)測正確的治療劑量

藥物基因組學(xué)的一個巨大應(yīng)用就是幫助理解遺傳變異的知識，從而正確地給個人配置正確的藥物治療劑量.在過去，醫(yī)生們雖然嘗試著從年齡、性別、體重、與其他藥物相互作用，以及肝臟和腎臟疾病的存在等方面來判斷患者的正確藥物治療劑量，但結(jié)果并不總是成功.這對大多數(shù)患者可能是可行的，但少數(shù)有基因缺陷的患者對于藥物治療劑量的差異是巨大的.在治療一種少兒急性淋巴細胞性白血病(Acute Lymphocytic Leukemia，ALL)時需要強效6巰基嘌呤(6－MP)進行化療才能治愈，但這對于硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(Thiopurine Methyltransferase，TPMT)遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準劑量的6MP，會出現(xiàn)嚴重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性.而比標(biāo)準劑量低10～15倍的6－MP可成功治療這些患者［2］，因為在正常情況下，硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶可以把6巰基嘌呤轉(zhuǎn)化為非活性形式從而排出體外，但對于TPMT遺傳性缺乏的患者，用正常的治療劑量就可能使藥物在體內(nèi)得不到轉(zhuǎn)化從而蓄積中毒.因此這就需要根據(jù)患者體內(nèi)TPMT的活性調(diào)整處方藥物的劑量，從而既可以使藥物發(fā)揮有效的治療作用同時又可消除藥物對于身體的毒性反應(yīng).氯吡格雷(Clopidogrel，即Plavix，波立維)是繼阿司匹林之后的一種新的抗血小板聚集的噻吩吡啶類化合物，氯吡格雷比阿司匹林更能有效抑制缺血性事件的發(fā)生［1］，目前廣泛地用于治療和預(yù)防動脈系統(tǒng)的堵塞.由于氯吡格雷是一種藥物前體，需要經(jīng)過P450中關(guān)鍵編碼基因CYP3A5及CYP2C19酶將其轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后才能實現(xiàn)其血小板抑制效應(yīng).對于CYP3A5及CYP2C19酶活性低的患者效果有限，因此可以考慮加大劑量來克服.藥物基因組學(xué)雖然不能改善藥物的效應(yīng)，但揭示了基因變異與藥物效應(yīng)差異之間的關(guān)系，能指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患者的基因序列判定患者屬于何種反應(yīng)人群，從而為患者選擇療效最佳藥物并確定最佳劑量，使藥物發(fā)揮最大療效并降低潛在不良反應(yīng)，實現(xiàn)真正意義上的個體化給藥［2］.

2.3.2 預(yù)測罕見的毒性反應(yīng)

當(dāng)一種藥物被開出來治療某種疾病，卻沒有產(chǎn)生療效時，問題是嚴重的.如果這種藥物造成了嚴重的副作用，這就可能是個悲劇了.因此，預(yù)測罕見的毒性反應(yīng)，鑒別易感人群，避免將這些致敏藥物給予他們，這是藥物基因組學(xué)的重要課題.如他汀類藥物，它們在降低血液膽固醇方面有奇效，并且對延長有心臟病史或冠狀動脈病史的患者的生命有功效，目前有著數(shù)百萬的人在使用，但卻有2%的患者對他汀類藥物有著不同程度的副作用，在服用后產(chǎn)生乏力感和肌肉疼痛.研究發(fā)現(xiàn)［3］正常人應(yīng)用阿托伐他汀后肌酸激酶(CK)改變與CYP3A5基因A6986G多態(tài)性無關(guān)，而有肌痛的患者，CYP3A5為GG純合子CK比AG雜合子高，這說明GG純合子肌痛患者在服用阿托伐他汀后更容易損傷肌肉.因此攜帶基因CYP3A5為GG純合子的患者在服用藥物時應(yīng)給予注意.

2.3.3預(yù)測任何劑量都無作用的藥物

在過去臨床疾病的治療中，我們醫(yī)療的失敗一部分來自藥物治療的無效性，這種失敗的治療，既是無法解釋的，也是無法預(yù)測的，常常在成為事實之后才被發(fā)現(xiàn)，這不僅是浪費了金錢，而且延誤了患者嘗試另外一種治療的機會，甚至加重了患者的病情，失去了疾病的最佳治療時機，而隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，這種情況將大大地得到改善.他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，是一種非固醇類抗雌激素藥物，在過去30年中一直是雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌患者的預(yù)防和治療一線用藥，雖然它對大多數(shù)的患者有著良好的療效，但不是所有的女性患者在接受這種藥物治療時都能獲得良好的效果，這是由于他莫昔芬實際上是一種前態(tài)藥物，它必須被酶CYP2D6轉(zhuǎn)化成安多昔芬活性形式，因此CYP的多態(tài)性決定了這種藥物的治療效果，對于CYP2D6酶活性低的患者使用他莫昔芬將達不到預(yù)期的治療效果［4］.

3 對個體化治療的展望

由于任何兩個人之間幾乎不可能有同樣的基因信息，即使同卵雙胞胎也不完全一樣，因此，合理用藥的核心是個體化給藥，每個病人應(yīng)有一份屬于自己的基因型藥物.藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出來的，因此遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ).藥物基因組學(xué)通過分析與藥物治療效應(yīng)和不良事件發(fā)生有關(guān)的基因的多態(tài)性，通過用藥前基因診斷，合理選擇治療藥物或藥物劑量，降低ADRs發(fā)生率［5］.通過研究不同人群與藥物代謝酶相關(guān)的細胞色素P450基因多態(tài)性及其與藥物反應(yīng)的關(guān)系，以便根據(jù)個體患者CYP基因亞型預(yù)測其對藥物作用的反應(yīng)，實施基于患者基因組特征之上的個體化用藥方案.

藥物基因組學(xué)從基因水平給出了遺傳因素(基因變異)與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系，基因的變異與藥物效應(yīng)的差異具有相關(guān)性.患者對某些藥物的反應(yīng)率與其基因亞型之間關(guān)系現(xiàn)已揭示，雖然藥物基因組學(xué)并不能改善藥物的效應(yīng)，但這種關(guān)系能輔助臨床人員在預(yù)測某一特定藥物時，患者屬何種反應(yīng)人群［6］，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能.通過對病人的基因檢測，再開出“基因合適”的藥方即“基因處方”.這種最恰當(dāng)?shù)乃幏?，可使病人得到最佳的治療效果，從而達到真正“用藥個體化”的目的.目前已有將藥物基組學(xué)知識應(yīng)用于高血壓、哮喘、高血脂、內(nèi)分泌、腫瘤等藥物治療中的成功病例［7－8］.藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥中，彌補了只根據(jù)血藥濃度進行個體化給藥的不足，為以前無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑.在不久的將來，藥物基因組學(xué)將惠及更多的患者，為患者提供更加有效、安全、合理、經(jīng)濟的個體化藥物治療模式.

［1］LUSCHER T F，CREAGER M A，BECKMAN J A，et al.Diabes and vascular disease:Pathophysiology，clinical consequences，and medical thempy:PartⅡ［J］.Circulation，2003，108(13):1655－1661.

［2］MCLEOD H L，KRYNETSKI E Y，RWLLING M V，et al.Generic polymorphism of thiopurinc methyltransferase and its clinical relevancer for childhood scuts lymphoblastic leukemia［J］.Leukcmia，2000，14:567.

［3］WOLKE R A，MOORE J H，BURMESTER J K.Relstive impact of CYP3A genotype and concomitant medication on the severity of atorvastatininduced muscle damage［J］.Pharmacongenet Genomics，2005，15(6):415－421.

［4］GOETZ M P，RAE J M，SUNTAN V J，et al.Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes［J］.J Clin Oncol，2005，23:9312－9318.

［5］PHILIPS K A，VEENSTRS D L，OREN E，et al.Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions:A systematic review［J］.N Eng1 J Med，2003，348:538－549.

［6］MSRCH R.Pharmacogenomics:The genomics of drug response［J］.Yeast，2000，17(1):16.

［7］HAMET P.Genes and hypertension:What we are and what we should do［J］.Clin Exp Hypertens，1999，21(5－6):947.

［8］NOVELLI G，MARGIOTTI K，SANGIUOLO F，et al.Pharmacogenetics of human androgens and prostatic diseases［J］.Pharmacogenomics，2001，2(1):65.

Pharmacogenomics and Drug Individual Therapy

SU Qiong-hua，YUAN Lin，CAO Feng-qiu，HE Xiu-ling，YANG Yuan-yuan，DU Xiao-xia

(Department of Pharmacy，People’s Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China)

The application of hospital pharmacy based on pharmacogenomics was analyzed，and it concluded that pharmacogenomics can make medicine treatment truly tailored to the individual，and has the great significance for clinical rational drug use.

pharmacogenomics;individual therapy drugs;metabolic enzymes

O646.5

A

1007－0834(2012)03－0041－03

10.3969/j.issn.1007－0834.2012.03.013

2012－04－07

河南省科技攻關(guān)項目(112102310355)

蘇瓊?cè)A(1964—)，女，四川南充人，河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部執(zhí)業(yè)中藥師、主管中藥師.