沈 強(qiáng) 張學(xué)東

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最主要也是最嚴(yán)重的眼部微血管并發(fā)癥。在很多發(fā)達(dá)國(guó)家，DR是20～64歲人群致盲的主要原因［1］。糖尿病黃斑水腫(diabeticmacular edema，DME)是引起糖尿病患者視力受損最常見(jiàn)原因之一，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要與長(zhǎng)期高血糖、高血壓、胰島素的使用、高糖化血紅蛋白以及蛋白尿等有關(guān)［2］，目前認(rèn)為血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞引起液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜的積聚是最主要的原因［3］。DME在DR的任何階段均可發(fā)生，其發(fā)生的可能性與DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，從輕度非增殖性DR的小于10%到嚴(yán)重的增殖性DR的70%［4］。隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病患者數(shù)不斷增加，DME將嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。本文通過(guò)文獻(xiàn)回顧，對(duì)DME的發(fā)病機(jī)制及目前的治療方式做一總結(jié)如下。

1 DME的發(fā)病機(jī)制

1.1 BRB結(jié)構(gòu)完整性的破壞 BRB包括外屏障(out BRB)和內(nèi)屏障(inner BRB)兩個(gè)部分。內(nèi)屏障主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接復(fù)合體和分化良好的膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成;外屏障由視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞之間的緊密連接和橋粒組成［5］。BRB結(jié)構(gòu)完整和功能平衡是維持視網(wǎng)膜正常功能的重要因素，各種原因使屏障遭到破壞，將不能嚴(yán)格控制血漿內(nèi)蛋白和水分進(jìn)入視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)層，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞外間隙明顯擴(kuò)張，在黃斑區(qū)就表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外叢狀層液體的積聚以及視網(wǎng)膜的增厚［6］，從而發(fā)生黃斑水腫。周細(xì)胞在維持內(nèi)屏障的穩(wěn)定性和滲透性方面起著重要作用。在糖尿病早期，周細(xì)胞就會(huì)發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變和凋亡，周細(xì)胞的凋亡使毛細(xì)血管壁的穩(wěn)定性變差，進(jìn)而出現(xiàn)微血管瘤和內(nèi)屏障的破壞［7-8］。周細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制不完全清楚，可能與白細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管內(nèi)壁和糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)的堆積有關(guān)［9］，周細(xì)胞表達(dá)AGEs受體，這可能導(dǎo)致周細(xì)胞更容易受到AGEs的毒性作用。在糖尿病出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病變之前，AGEs的毒性作用會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，這種改變刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌，增大了毛細(xì)血管的滲透性;膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在維持毛細(xì)血管通透性方面起重要作用，AGEs導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)下降，這也破壞了BRB［10］。RPE細(xì)胞表面的閉鎖蛋白、緊密連接蛋白、水閘蛋白等連接蛋白對(duì)維持BRB結(jié)構(gòu)和功能的完整性起重要作用。在糖尿病大鼠模型中，閉鎖蛋白的表達(dá)明顯下降，且緊密連接蛋白和水閘蛋白的結(jié)構(gòu)及分布均發(fā)生改變，這都造成了BRB結(jié)構(gòu)和功能完整性的破壞，導(dǎo)致BRB的滲透性增大［5］。

1.2 炎癥反應(yīng)與炎性因子 DR不是傳統(tǒng)意義上的炎性疾病，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在DR的發(fā)生過(guò)程中起到重要作用。細(xì)胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)是介導(dǎo)白細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮相互黏附的主要黏附分子，異常的白細(xì)胞黏附引起周細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，破壞了血管壁的完整性，導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性升高［11］。AGEs能刺激ICAM-1的表達(dá)來(lái)破壞BRB，阻斷AGEs受體或者ICAM-1后，黏附的白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡均明顯減少，BRB的滲透性也明顯下降［12］。某些炎癥介質(zhì)如IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α也與黃斑水腫的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者房水中IL-6的表達(dá)顯著增強(qiáng)，IL-6與VEGF表達(dá)之間存在相關(guān)性，IL-6可能通過(guò)誘導(dǎo)VEGF表達(dá)而間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生［13］。TNF-α能夠刺激白細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)，誘導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞 BRB 的穩(wěn)定性［14］;TNF-α 與VEGF之間相互刺激彼此分泌，加重炎癥反應(yīng)和毛細(xì)血管的滲透［15］。

1.3 VEGF VEGF可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、Müller細(xì)胞、RPE 細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌［16］。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGFD、VEGF-E 和 血小 板 生 長(zhǎng) 因子［17］。VEGF-A 是VEGF家族中研究最廣泛和最深入的成員，是新生血管形成和血管滲透性的重要調(diào)節(jié)因子，在很多疾病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用，如:年齡相關(guān)性黃斑變性、DR等［18］。由糖尿病視網(wǎng)膜血管病變所引起的缺氧能上調(diào)VEGF在視網(wǎng)膜內(nèi)的表達(dá)，很多的研究表明，VEGF在視網(wǎng)膜滲透性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［19-20］。VEGF能刺激 ICAM-1和血管細(xì)胞間黏附分子(VCAM-1)的分泌，促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)管內(nèi)白細(xì)胞的黏附，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，引起視網(wǎng)膜血管病變并導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲透性升高［21-22］。VEGF能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞支架蛋白和黏附蛋白的磷酸化，刺激RPE細(xì)胞之間緊密連接蛋白、閉鎖蛋白的磷酸化，改變細(xì)胞連接的構(gòu)象，增大視網(wǎng)膜血管的通透性［23］。其他因子如轉(zhuǎn)化因子 β、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、蛋白激酶 C-β(protein kinase C-β，PKC-β)等都可以通過(guò)上調(diào)VEGF的表達(dá)增大視網(wǎng)膜血管的滲透性［24-25］。

1.4 其他因素 Starling理論是關(guān)于在靜水壓和滲透壓共同作用下液體流向和組織水腫形成的理論。當(dāng)血管的完整性破壞后，蛋白成分和非蛋白的溶質(zhì)從血管內(nèi)滲漏到視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維層，引起視網(wǎng)膜內(nèi)膠體滲透壓升高，這就促使液體成分從血管內(nèi)滲漏，導(dǎo)致黃斑水腫［26］。氧含量是調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管直徑的主要因素，在糖尿病狀態(tài)下視網(wǎng)膜缺氧，小動(dòng)脈自身發(fā)生調(diào)節(jié)性的擴(kuò)張，動(dòng)脈壓下降使靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓增加，導(dǎo)致血液成分滲出，從而引起黃斑水腫［27］。糖皮質(zhì)激素能通過(guò)改變視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈的直徑，降低靜水壓對(duì)血管壁的壓力，改善黃斑水腫［28］。

DR患者玻璃體中碳酸酐酶(carbonic anhydrase-1，CA-1)的水平比非糖尿病組高15倍，向大鼠玻璃體內(nèi)注射低劑量CA-1蛋白，可以引起熒光素滲漏進(jìn)入視網(wǎng)膜內(nèi)。這一結(jié)果直接證明了微量的CA-1可增加視網(wǎng)膜血管的通透性并導(dǎo)致滲漏。研究人員認(rèn)為，視網(wǎng)膜出血導(dǎo)致CA-1從裂解的紅細(xì)胞中釋放進(jìn)入玻璃體液。玻璃體中的CA-1介導(dǎo)了從感光細(xì)胞釋放出的CO2的水合作用，形成碳酸鹽。玻璃體內(nèi)累積的碳酸鹽導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境不斷堿化，進(jìn)而激活了激肽-釋放酶通路，這一通路是炎癥反應(yīng)的組成部分。緩激肽作為產(chǎn)物，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使血管通透性增加［29］。

2 DME的治療

2.1 危險(xiǎn)因素的控制 DME是全身疾病在眼部的表現(xiàn)，全身其他系統(tǒng)的代謝和功能異常都會(huì)導(dǎo)致或加重DME的發(fā)生和發(fā)展。血糖控制不良、高血壓、高血脂等都是DME發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)危險(xiǎn)因素的控制能延緩DME的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.1 血糖控制 高血糖會(huì)引起機(jī)體一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致DR及DME的發(fā)生。據(jù)美國(guó)糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)和英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提供的資料表明，糖化血紅蛋白控制在7%可以明顯降低糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)并延緩DR的發(fā)展［30］。糖化血紅蛋白每下降1%(比如從9%下降到8%)，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)就會(huì)下降40%，對(duì)視力的影響下降25%，治療所需要的激光下降25%，致盲率下降15%［31］。所以長(zhǎng)期而穩(wěn)定的血糖水平對(duì)延緩DR及DME的發(fā)生發(fā)展起重要作用。

2.1.2 血壓控制 流行病學(xué)和大量的臨床試驗(yàn)表明，高血壓是DR發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，收縮壓每下降10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)就會(huì)下降35%，對(duì)視力的影響下降50%，治療所需要的激光減少35%［30］。對(duì)降壓藥物的研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑對(duì)糖尿病患者視網(wǎng)膜的保護(hù)作用好于其他類降壓藥物［30］。這兩類藥物不但通過(guò)降低血壓保護(hù)視網(wǎng)膜，還可以通過(guò)其他作用途徑延緩DR及DME的發(fā)生發(fā)展。血管緊張素II受體拮抗劑可以抑制視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞的黏附發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)對(duì)視網(wǎng)膜的神經(jīng)也有保護(hù)作用［32-33］;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類的培哚普利可以減輕VEGF誘導(dǎo)的BRB破壞引起的滲漏［34］。

2.1.3 血脂控制 血脂異常在DR的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，據(jù)DCCT的研究表明甘油三酯的異常升高和高密度脂蛋白的下降與DR的發(fā)生有明顯的相關(guān)性［35］。調(diào)節(jié)血脂類的藥物非諾貝特能使因?yàn)橐暳p害而需要激光治療的DR患者下降31%［36］。其保護(hù)機(jī)制不完全清楚，但這顯示了血脂調(diào)節(jié)對(duì)DR患者的益處。DR及DME是全身系統(tǒng)性病變?cè)谘劬植康谋憩F(xiàn)，因此對(duì)全身各種危險(xiǎn)因素的調(diào)節(jié)及控制對(duì)延緩DR及DME的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。

2.2 激光治療 激光光凝是目前DME最主要的治療方法［36］。其確切的作用機(jī)制不完全清楚，可能是激光的熱能破壞了高氧耗的感光細(xì)胞，并形成了激光瘢痕，減少了外層視網(wǎng)膜的耗氧量，從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管擴(kuò)散到外層視網(wǎng)膜的氧氣可以通過(guò)激光瘢痕擴(kuò)散到內(nèi)層視網(wǎng)膜，從而減輕了內(nèi)層視網(wǎng)膜的缺氧，這引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈自主調(diào)節(jié)性收縮，血流阻力加大，流體靜水壓下降，小靜脈擴(kuò)張緩解，滲透壓促使水分返流回血管，組織水腫減輕［37］。適時(shí)且合理的激光治療能有效地減輕DME，提高視力，延緩視力下降。

DR早期治療研究小組(ETDRS)在1985年的研究表明［38］，局部激光治療可使DME患者3 a內(nèi)中度視力下降的風(fēng)險(xiǎn)從24%下降到12%。而針對(duì)DME的激光治療指南也由ETDRS制定［38］:直接光凝用于治療局部微血管滲漏，格柵樣光凝治療彌漫性黃斑水腫及無(wú)灌注增厚的視網(wǎng)膜，重度非增殖性DR及增殖性DR合并黃斑水腫需要局部光凝和全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)聯(lián)合應(yīng)用，由于PRP會(huì)加重黃斑水腫，所以PRP一般在局部光凝2～4周后進(jìn)行。盡管激光治療對(duì)DR及DME有明確的治療效果，但是由于激光本身對(duì)眼部組織的破壞作用，也會(huì)引起視野變小、視力劇烈下降、玻璃體積血、視物變形等并發(fā)癥發(fā)生［39］。此外，并不是所有接受激光治療的DME患者水腫都會(huì)消退，對(duì)彌漫性黃斑水腫患者，激光治療效果不是很理想，甚至有些患者接受激光治療后黃斑水腫加重。所以研究者在不斷的尋找新的更有效的方法來(lái)治療DME。

2.3 玻璃體手術(shù)治療 對(duì)于激光治療無(wú)效的難治性黃斑水腫，有黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)緊縮，視網(wǎng)膜前膜牽拉黃斑的DME患者，玻璃體切割或者聯(lián)合內(nèi)界膜剝脫是一種有效的治療方法［40］。La Heij等［41］報(bào)道，在玻璃體切割術(shù)后，21只有玻璃體后脫離的DME患眼黃斑區(qū)水腫全部好轉(zhuǎn)。Tachi和Ogino［42］對(duì)58只沒(méi)有玻璃體后脫離以及玻璃體后界膜增厚的DME患眼進(jìn)行了玻璃體切割手術(shù)，其中的11眼曾經(jīng)接受過(guò)激光治療，術(shù)后1 a 98%的眼黃斑水腫明顯減輕，視力提高53%。

VEGF等增大血管通透性的因子在玻璃體的積聚是黃斑水腫發(fā)生的重要原因，而玻璃體內(nèi)的AGEs可以引起玻璃體后界膜結(jié)構(gòu)改變，增強(qiáng)了黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)與內(nèi)界膜的黏附，加重了黃斑水腫［43］。玻璃體切割手術(shù)可以清除VEGF等促進(jìn)DME發(fā)生的因子，增大液體的流動(dòng)并增加內(nèi)層視網(wǎng)膜的氧合作用，改善內(nèi)層視網(wǎng)膜的缺血狀態(tài)，從而減輕黃斑水腫。對(duì)伴有玻璃體視網(wǎng)膜界面異常(如后部玻璃體增厚、黃斑前玻璃體后皮質(zhì)牽引、玻璃體后界膜與黃斑粘連等)的DME患者行標(biāo)準(zhǔn)玻璃體切割或聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)可以改善黃斑區(qū)水腫，其可能的機(jī)制為:清除玻璃體內(nèi)促進(jìn)黃斑水腫發(fā)生的各種因子，解除了AGEs誘導(dǎo)的黃斑區(qū)玻璃體后皮質(zhì)與內(nèi)界膜之間的機(jī)械性牽拉，抑制了AGEs受體的激活和促炎作用［44］。

根據(jù)多中心的回顧性研究顯示:玻璃體切割手術(shù)治療DME的并發(fā)癥有視網(wǎng)膜前膜(7%)、視網(wǎng)膜脫離(2%)、視網(wǎng)膜撕裂(9%)、白內(nèi)障(11%)、新生血管性青光眼(2%)、眼玻璃體積血(7%)、黃斑裂孔(1%)等［44］。

2.4 藥物治療

2.4.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠下調(diào)VEGF的表達(dá)［45］。近年來(lái)大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射激素對(duì)激光治療無(wú)效的DME患者有較好的效果，Martidis等［46］對(duì)16例經(jīng)光凝治療2次均失敗的有臨床意義的DME患者行玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)4 mg，在隨訪的1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)視力分別提高2.4 行、2.4 行、1.3 行，平均黃斑中央厚度分別下降55%、57%、38%，因此認(rèn)為TA注射對(duì)光凝無(wú)效的彌漫性DME療效肯定。玻璃體內(nèi)注射TA的并發(fā)癥最常見(jiàn)的是白內(nèi)障形成和眼壓升高，此外還有視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、眼內(nèi)炎等［47］。

玻璃體內(nèi)注射TA后1周內(nèi)對(duì)DME的治療作用最明顯，隨后藥效逐漸減弱，很多患者需要每3個(gè)月或者6個(gè)月做1次玻璃體內(nèi)注射。這給患者帶來(lái)了不便，而且增加了并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)會(huì)。美國(guó)博士倫公司已經(jīng)研制出攜帶氟輕松的非生物降解玻璃體植入裝置Retisert，可以平穩(wěn)的在玻璃體內(nèi)釋放氟輕松近1000 d。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)Retisert用于葡萄膜炎引起的慢性黃斑水腫。目前Retisert在DME的應(yīng)用正處于臨床試驗(yàn)階段，初步的研究結(jié)果顯示，對(duì)于彌漫性DME患者，Retisert治療組好于激光治療組［47］。

2.4.2 VEGF抑制劑 VEGF是調(diào)節(jié)血管滲透性的重要因子，在DME的發(fā)生中起重要作用。因此長(zhǎng)期以來(lái)VEGF都作為治療DR及DME的重要靶點(diǎn)?？筕EGF的藥物都采用玻璃體內(nèi)注射給藥，在理論上保證了藥效的最大化和全身副作用的最小化［31］。很多的臨床試驗(yàn)都表明玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)DME及增殖性DR有效。Elman等［48］對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性及DME進(jìn)行抗VEGF治療結(jié)果表明，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物雷珠單抗(ranibizumab)聯(lián)合激光治療組與單純的激光治療組相比較，1 a后雷珠單抗組視力比單純激光組要多提高1行，雷珠單抗組視力提高2行、3行及以上者分別占50%、30%，而單純激光組分別為28%、15%;更為重要的是，雷珠單抗組只有3%出現(xiàn)視力明顯下降(下降2行或更多)，而單純激光治療組達(dá)到了13%;對(duì)60%的患者長(zhǎng)達(dá)2 a的臨床隨訪未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)的副作用。盡管抗VEGF藥物如貝伐單抗(bevacizumab)、雷珠單抗等用于DR及DME的治療有效，但是長(zhǎng)期的安全性仍然需要觀察［49］。

2.4.3 PKC抑制劑 PKC系統(tǒng)有多種亞型，研究表明PKC-β在調(diào)節(jié)血管通透性中起重要作用，PKC-β的抑制劑能有效地減輕VEGF誘導(dǎo)的血管滲漏［49］。LY333531(ruboxistaurin，RBX)是一種 PKC-β的選擇性抑制劑，在一項(xiàng)涉及686例患者的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服RBX(32 mg·d-1)能夠減少臨床有意義的黃斑水腫由100 μm以外向中心發(fā)展的發(fā)生，其減低的比率為68%，對(duì)照組為50%(P=0.03)，使獲得性的中等程度視力喪失減少40%(RBX 治療組 5.5%，對(duì)照組 9.1%，P=0.034);12個(gè)月時(shí)RBX治療組患者的平均視力比對(duì)照組情況好，視力提高大于等于15個(gè)字母者占4.9%，而對(duì)照組只有2.4%，在臨床應(yīng)用之前，美國(guó)FDA要求更多臨床試驗(yàn)來(lái)確定RBX對(duì)DME的療效以及安全性［50］。

2.4.4 其他藥物 TNF-α 是一種促炎因子，能與VEGF相互刺激分泌，增大視網(wǎng)膜血管的通透性，在DME的發(fā)生過(guò)程中起重要作用［15］。有研究表明，靜脈注射抗TNF-α的英夫利昔單克隆抗體對(duì)DME有效［51］。此外我國(guó)的瑰寶中醫(yī)中藥對(duì)DME的治療也有較好療效。

3 展望

DME作為糖尿病患者視力下降的最常見(jiàn)原因之一，正受到越來(lái)越多的關(guān)注。其發(fā)病機(jī)制不完全清楚，而目前的主要治療措施如激光光凝、玻璃體手術(shù)等都有不足之處，新型藥物如VEGF抑制劑、PKC抑制劑等的療效和長(zhǎng)期安全性仍需要進(jìn)一步觀察。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及對(duì)DME發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，更有效、更安全的治療手段將會(huì)不斷出現(xiàn)。

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