牛廣增 范玉香 陳海婷

準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileusis，LASIK)是目前角膜屈光手術(shù)的主流。LASIK術(shù)后眼干、眼澀等干眼癥狀較為普遍，有報(bào)道稱發(fā)生率為3% ～59%［1］。干眼癥是臨床常見的眼表疾病，可以將其定義為任何原因引起的淚液質(zhì)(量)或動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定，并伴有眼部不適癥狀，導(dǎo)致眼表組織病變?yōu)樘卣鞯囊淮箢惣膊〉目偡Q［2］。LASIK術(shù)后干眼癥的發(fā)生主要有角膜神經(jīng)損傷、角結(jié)膜上皮損傷、術(shù)后眼表輪廓的改變和術(shù)后相關(guān)眼液中防腐劑對(duì)角結(jié)膜上皮及眼表微環(huán)境的影響等幾大因素。角膜損傷是其中主要原因，損傷包括角膜上皮層、前彈力層、基質(zhì)層和上皮下神經(jīng)叢。近年來國內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)LASIK術(shù)后干眼癥相關(guān)影響因素進(jìn)行觀察研究，探討角膜損傷修復(fù)過程對(duì)術(shù)后干眼癥的影響及作用機(jī)制，為指導(dǎo)臨床上有效預(yù)防和治療干眼癥提供一定的理論依據(jù)。

1 LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)損傷的研究

1.1 角膜神經(jīng) 角膜是全身神經(jīng)末梢最多的部位，尤以角膜中央?yún)^(qū)(角膜中央直徑4 mm區(qū)域)及旁中央?yún)^(qū)(角膜中央?yún)^(qū)外2 mm區(qū)域)神經(jīng)分布密度最高，感覺最為敏銳［3］。角膜豐富的感覺神經(jīng)由三叉神經(jīng)眼支的終末支——睫狀神經(jīng)發(fā)出，在近角膜緣處自脈絡(luò)膜上腔進(jìn)入鞏膜，形成淺角膜邊緣神經(jīng)叢。在距角膜緣0.3～0.5 mm處，大部分淺角膜邊緣神經(jīng)叢失去髓鞘，在基質(zhì)層內(nèi)形成基質(zhì)神經(jīng)叢，該神經(jīng)叢神經(jīng)纖維繼續(xù)分支，在前彈力層下相互吻合構(gòu)成上皮下神經(jīng)叢，發(fā)出分支垂直穿過前彈力層進(jìn)入上皮層，分布于表層上皮細(xì)胞之間形成上皮內(nèi)神經(jīng)叢［4］。LASIK術(shù)中制作角膜瓣時(shí)，切斷了除角膜瓣蒂部以外的角膜中央?yún)^(qū)及旁中央?yún)^(qū)上皮下神經(jīng)叢，導(dǎo)致角膜知覺減退。目前關(guān)于角膜神經(jīng)方向走形分布有兩種觀點(diǎn):(1)Müller等［5］認(rèn)為角膜神經(jīng)自角膜緣鼻側(cè)和顳側(cè)水平進(jìn)入角膜。(2)Kumano等［6］認(rèn)為角膜神經(jīng)自角膜緣各個(gè)方向呈放射狀進(jìn)入角膜，在角膜中央?yún)^(qū)主要呈垂直方向貫穿角膜;Calvillo等［7］運(yùn)用角膜共聚焦顯微鏡觀察人活體角膜，也得出角膜神經(jīng)垂直走向的結(jié)論。

1.2 術(shù)中角膜瓣蒂位置的選擇對(duì)干眼癥的影響

基于角膜神經(jīng)走形的不同，有學(xué)者推斷LASIK術(shù)中角膜瓣蒂的位置影響術(shù)后角膜知覺減退程度及干眼癥嚴(yán)重程度。陸強(qiáng)等［8］研究發(fā)現(xiàn):LASIK術(shù)后各時(shí)期，上方蒂組和顳側(cè)蒂組的角膜知覺均低于術(shù)前水平;顳側(cè)蒂組角膜知覺在術(shù)后1個(gè)月時(shí)恢復(fù)到術(shù)前水平，而上方蒂組則要到術(shù)后3個(gè)月時(shí)才達(dá)到術(shù)前水平;同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月時(shí)，上方蒂組的角膜知覺顯著低于顳側(cè)蒂組的同期水平;3個(gè)月后兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Donnenfeld等［9］研究顯示:LASIK術(shù)后6個(gè)月時(shí)顳側(cè)蒂組的角膜知覺已恢復(fù)到術(shù)前水平，而上方蒂組的尚未恢復(fù)。也有學(xué)者認(rèn)為，角膜瓣蒂的位置不影響角膜知覺的恢復(fù)和干眼癥的嚴(yán)重程度，蒂的寬度才是重要影響因素。Vroman等［10］研究鼻側(cè)蒂組和顳側(cè)蒂組術(shù)后角膜知覺變化發(fā)現(xiàn)，兩組角膜知覺在術(shù)后1 d、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)較術(shù)前明顯下降，以后逐漸恢復(fù)，但術(shù)后6個(gè)月時(shí)仍低于術(shù)前水平，同一時(shí)期兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ghoreishi等［11］發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)中上方蒂組和顳側(cè)蒂組的角膜淚液分泌量、淚膜破裂時(shí)間(break up time，BUT)在術(shù)前、術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6個(gè)月時(shí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明角膜瓣蒂的位置對(duì)干眼癥狀沒有影響，蒂位置的選擇取決于角膜的情況和手術(shù)醫(yī)師的個(gè)人喜好。Donnenfeld等［12］認(rèn)為角膜瓣的寬度影響術(shù)后角膜知覺的恢復(fù)和干眼癥狀的恢復(fù)，術(shù)后1周、6個(gè)月時(shí)寬蒂組的知覺恢復(fù)和干眼癥狀的緩解優(yōu)于窄蒂組。

1.3 角膜神經(jīng)的損傷和恢復(fù) 對(duì)于LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)的損傷程度以及神經(jīng)損傷后功能、形態(tài)恢復(fù)進(jìn)程等相關(guān)情況各學(xué)者研究結(jié)果并不一致。Lee等［13］用共焦顯微鏡觀察LASIK術(shù)后11例17眼患者中央角膜神經(jīng)恢復(fù)情況發(fā)現(xiàn)，角膜中央上皮下神經(jīng)叢術(shù)后1周時(shí)減少90%，術(shù)后6～12個(gè)月神經(jīng)叢開始增加，但仍低于術(shù)前。Moilanen等［14］對(duì)15眼行LASIK高度近視患者長達(dá)2 a的跟蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)，只有3眼術(shù)后2 a角膜中央上皮下神經(jīng)叢完全再生。Calvillo等［7］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后1個(gè)月上皮下神經(jīng)叢的數(shù)量和密度較術(shù)前下降，術(shù)后6個(gè)月開始修復(fù)，術(shù)后2 a上皮下神經(jīng)叢數(shù)量和密度接近術(shù)前水平，但在術(shù)后2～3 a上皮下神經(jīng)叢數(shù)量和密度再次降低。這種動(dòng)態(tài)變化的機(jī)制目前尚未見新的相關(guān)報(bào)道。

1.4 角膜知覺的損傷恢復(fù) LASIK術(shù)后角膜知覺的恢復(fù)時(shí)間，不同學(xué)者持有不同觀點(diǎn)。Mian等［15］觀察發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后1 a角膜知覺恢復(fù)到術(shù)前水平。Donnenfeld等［9］認(rèn)為角膜知覺在術(shù)后6個(gè)月已和術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陸強(qiáng)等［9］認(rèn)為角膜知覺在術(shù)后3個(gè)月就達(dá)到術(shù)前水平。LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)形態(tài)也與術(shù)前有較大差別。Stachs等［16］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后角膜基質(zhì)再生神經(jīng)較術(shù)前更細(xì)，彎曲度更大，分支更多。術(shù)后角膜新生神經(jīng)纖維，既有來源于周邊未損傷的神經(jīng)干，又有來自于切削區(qū)深基質(zhì)層未受損的神經(jīng)干，即上皮下神經(jīng)纖維和深基質(zhì)纖維同時(shí)再生。目前LASIK術(shù)后角膜基質(zhì)再生神經(jīng)功能與術(shù)前比較有無差異尚未見相關(guān)報(bào)道。

2 LASIK術(shù)中角結(jié)膜上皮損傷和術(shù)后角膜表面輪廓改變的相關(guān)研究

2.1 角膜完整性的損傷 LASIK術(shù)后早期，角膜上皮細(xì)胞微絨毛和微皺壁損傷、角膜上皮脫落和缺損、術(shù)后角膜曲率改變、角膜表面不規(guī)則性增加等因素均會(huì)降低淚液分泌量和淚膜的穩(wěn)定性，嚴(yán)重者可導(dǎo)致術(shù)后干眼癥［17-19］。淚液分泌量和 BUT是 LASIK術(shù)后角膜損傷修復(fù)的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，二者不僅能夠反映術(shù)后干眼癥的嚴(yán)重程度，而且能夠間接評(píng)價(jià)術(shù)后角膜表面損傷的修復(fù)程度［20］。Shrestha 等［21］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后1 d、1個(gè)月淚液分泌量和BUT較術(shù)前減少。

2.2 角膜表面淚膜的損傷 LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)損傷導(dǎo)致角膜知覺下降，提高了角膜淚液反射弧的閾值，使術(shù)后反射弧產(chǎn)生沖動(dòng)減少而致反射性淚液分泌減少。角膜知覺減退引起瞬目減少，進(jìn)而影響淚膜重建，降低淚膜穩(wěn)定性。有學(xué)者認(rèn)為，瞬眼動(dòng)作是淚膜重建的基礎(chǔ)，而瞬眼次數(shù)與角膜中央知覺呈正相關(guān)［22］。角膜傷口、負(fù)壓環(huán)的負(fù)壓吸引和板層刀的旋轉(zhuǎn)摩擦均會(huì)導(dǎo)致角膜上皮表面微絨毛、微皺壁、脊樣突起的損傷，使淚液中黏蛋白無法吸附，術(shù)中結(jié)膜杯狀細(xì)胞的損傷也不利于淚膜的形成和維持［23］。

2.3 藥物的影響 LASIK術(shù)后角膜表面彎曲度改變、中央角膜表面變平、規(guī)則性下降均會(huì)導(dǎo)致淚膜無法均勻分布［24］，而使 BUT縮短，造成術(shù)后眼干、眼澀、異物感等干眼癥狀的出現(xiàn)。術(shù)后眼液的應(yīng)用也會(huì)損傷角結(jié)膜上皮及眼表微環(huán)境，使干眼癥狀程度加重，如糖皮質(zhì)激素眼液可引起角膜上皮細(xì)胞分裂能力低下，角膜呼吸代謝減少，膠原酶活性增強(qiáng);眼液中的防腐劑可對(duì)眼表上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性，使細(xì)胞膜的滲透性發(fā)生改變，造成眼表上皮點(diǎn)狀剝脫，影響淚膜的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定。

3 角膜損傷中神經(jīng)生長因子相關(guān)研究

3.1 神經(jīng)生長因子概述 神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種小分子多肽類神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅對(duì)角膜神經(jīng)的分化、生長、再生起著至關(guān)重要的作用［25］，而且能夠促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的增生和移行［26-27］，并能調(diào)節(jié)角膜緣干細(xì)胞的分化和增生。已有研究顯示，NGF可通過刺激多種神經(jīng)肽及其他生長因子的釋放來加快受損角膜神經(jīng)和基質(zhì)的修復(fù)［28-29］。早期有學(xué)者應(yīng)用原位雜交基因探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)角膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞均能合成分泌 NGF，同時(shí)本身也存在 NGF受體［30］。近期有學(xué)者運(yùn)用免疫組織化學(xué)等技術(shù)對(duì)活體角膜研究發(fā)現(xiàn):人角膜上皮損傷后上皮細(xì)胞結(jié)合的NGF數(shù)量明顯增加［31］。因此人們推斷，NGF合成與分泌的變化情況與角膜創(chuàng)傷有關(guān)，角膜創(chuàng)傷可能導(dǎo)致角膜組織中NGF合成分泌反射性增加，角膜組織中NGF的含量可能影響角膜創(chuàng)傷后傷口的愈合和神經(jīng)的再生修復(fù)。Kruse等［32］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NGF能夠促進(jìn)體外培養(yǎng)的兔角膜上皮細(xì)胞以及角膜緣干細(xì)胞克隆的有絲分裂，加速其生長與分化。安曉燕等［33］研究表明:NGF在體外研究中可有效促進(jìn)培養(yǎng)兔角膜緣干細(xì)胞的生長。Lambiase等［29］通過自制的NGF滴眼液進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，NGF對(duì)于神經(jīng)營養(yǎng)性及自身免疫性角膜潰瘍有效，而且對(duì)青光眼視神經(jīng)也有保護(hù)作用。Cellini等［34］通過眼前段光學(xué)相干斷層掃描儀觀察白內(nèi)障術(shù)后患者角膜傷口厚度及內(nèi)皮、基質(zhì)情況來評(píng)估NGF的作用，結(jié)果顯示:NGF能夠加速角膜傷口的愈合速度。

3.2 淚液中NGF的相關(guān)研究 隨著LASIK術(shù)后干眼癥病因和形成機(jī)制的逐漸清晰和明確，角膜神經(jīng)的損傷修復(fù)已越來越被廣大眼科醫(yī)師重視。NGF與LASIK術(shù)后角膜損傷恢復(fù)的相關(guān)研究也逐漸增多。Joo等［35］研究發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后應(yīng)用NGF的實(shí)驗(yàn)組兔角膜敏感度恢復(fù)程度明顯優(yōu)于同時(shí)期對(duì)照組，從而推測(cè)LASIK術(shù)后應(yīng)用NGF有利于角膜神經(jīng)恢復(fù)。朱丹丹等［36］用NGF注射液稀釋后給LASIK術(shù)后患者滴眼10 d，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月時(shí)用藥組角膜神經(jīng)密度高于對(duì)照組，說明NGF有促進(jìn)角膜神經(jīng)恢復(fù)的作用。人體自身多個(gè)眼部組織可以合成分泌NGF，LASIK術(shù)后淚液中NGF的含量變化可反映人體自身合成分泌情況，因此有學(xué)者觀察淚液中NGF的含量變化情況推斷NGF在角膜損傷恢復(fù)過程中所起作用和機(jī)制，但目前各學(xué)者相關(guān)研究結(jié)果并不一致。曹雨金等［37］研究發(fā)現(xiàn)，LASIK術(shù)后早期角膜淚液中NGF含量降低，隨時(shí)間延長逐漸恢復(fù)，于術(shù)后30 d左右恢復(fù)至正常水平。他們分析可能是LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)密度減少造成NGF合成分泌減少。而Lee等［38］研究結(jié)果與之相反，認(rèn)為LASIK術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月淚液中NGF含量水平較術(shù)前增高，并分析認(rèn)為LASIK是一種角膜創(chuàng)傷性手術(shù)，術(shù)后角膜上皮細(xì)胞移行再生、前基質(zhì)細(xì)胞活化轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞、上皮下神經(jīng)叢的再生修復(fù)等一系列過程均可能導(dǎo)致NGF反射性分泌增多，保持角膜組織和淚液中的高濃度，有利于角膜損傷組織的修復(fù)。

關(guān)于NGF藥物的濃度問題也有相關(guān)的報(bào)道。安曉燕等［33］研究表明，NGF可有效促進(jìn)培養(yǎng)角膜緣干細(xì)胞的生長，培養(yǎng)的合適濃度為10～100 μg·L-1;而朱丹丹等［36］用自制100 μg·L-1NGF 粉劑水溶液滴眼，觀察LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)恢復(fù)情況，結(jié)果顯示術(shù)后6個(gè)月時(shí)對(duì)角膜神經(jīng)有促進(jìn)作用，但術(shù)后1～3個(gè)月時(shí)不明顯，考慮可能和濃度有關(guān)。目前對(duì)NGF的研究主要集中在其治療療效上，而對(duì)其副作用和毒理學(xué)研究尚未見相關(guān)報(bào)道。

4 LASIK術(shù)后干眼癥的相關(guān)預(yù)防和治療

4.1 減少角膜損傷、合理應(yīng)用藥物 目前預(yù)防和治療LASIK術(shù)后干眼癥主要有以下幾個(gè)方面:(1)術(shù)中輕柔操作，將負(fù)壓環(huán)、板層刀對(duì)角膜表面的損傷減少到最低。術(shù)中盡量保留寬的角膜瓣蒂;合理設(shè)計(jì)角膜切削區(qū)的大小，盡量減少角膜基質(zhì)切削量，減少角膜神經(jīng)的損傷。有報(bào)道稱顳側(cè)角膜瓣蒂可部分緩解干眼癥［39］。(2)術(shù)后盡量應(yīng)用不含防腐劑的滴眼液，如倍然、瀟萊威等。LASIK術(shù)后角膜知覺恢復(fù)需一段時(shí)間，在知覺恢復(fù)前，應(yīng)注意對(duì)角膜的保護(hù)，術(shù)后術(shù)眼淚液分泌量減少、淚膜不穩(wěn)定引起眼干、眼澀等不適可以選擇人工淚液替代治療。(3)應(yīng)用促角膜上皮生長及神經(jīng)生長的藥物，加快角膜組織的修復(fù)［40-41］。

4.2 角膜瓣蒂位置和寬度的選擇 目前也有觀點(diǎn)認(rèn)為，干眼癥的發(fā)生及持續(xù)時(shí)間與角膜瓣的位置和寬度有關(guān)。其理論基礎(chǔ)為上方蒂的角膜瓣保留的神經(jīng)纖維少，提供角膜神經(jīng)再生的渠道也較鼻側(cè)和顳側(cè)蒂的少，術(shù)后角膜知覺降低更加嚴(yán)重，需要更長時(shí)間恢復(fù)。角膜瓣蒂的寬窄影響殘留神經(jīng)纖維的多少［12］。Lee等［42］觀察發(fā)現(xiàn)，LASIK 術(shù)后 2 個(gè)月上方蒂組比鼻側(cè)蒂組BUT和基礎(chǔ)淚液分泌量都顯著下降。Vroman等［10］認(rèn)為，鼻側(cè)蒂組和顳側(cè)蒂組基礎(chǔ)淚液分泌量術(shù)后1周較術(shù)前明顯減少，術(shù)后1個(gè)月恢復(fù)到術(shù)前水平;兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;BUT術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)明顯縮短，術(shù)后6個(gè)月時(shí)恢復(fù)到術(shù)前水平。

4.3 促進(jìn)角膜神經(jīng)再生 為了盡快緩解干眼癥，在LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)再生方面，一些學(xué)者除了應(yīng)用促神經(jīng)生長藥物外，也做了一些其他嘗試。Ghaffariyeh等［43］把LASIK術(shù)后患者20例40眼任選一眼經(jīng)皮用20 Hz電刺激60 min，另一眼作為對(duì)照，然后選取角膜瓣上5個(gè)點(diǎn)、角膜瓣外4個(gè)點(diǎn)作為知覺觀測(cè)點(diǎn)，測(cè)定術(shù)前、術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月各點(diǎn)知覺并進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組較對(duì)照組顯著提高了角膜知覺，因此推斷電刺激加快了角膜神經(jīng)的再生而致角膜知覺提高。Rao等［44］用患者自體血清滴眼(8次·d-1)，結(jié)果顯示全部患眼角膜知覺顯著提高，上皮下神經(jīng)叢密度、長度都較治療前顯著增加、增長，且還認(rèn)為術(shù)后角膜知覺減退和干眼癥的發(fā)生與淚液中NGF水平相關(guān)。因此，淚液的減少會(huì)進(jìn)一步加重角膜知覺的減退或者影響角膜知覺的恢復(fù)。

5 展望

干眼癥作為LASIK術(shù)后最常見的并發(fā)癥，已引起人們的廣泛關(guān)注，角膜損傷修復(fù)對(duì)干眼癥的影響越來越受到大家的重視。部分學(xué)者企圖通過改進(jìn)手術(shù)方式減少角膜神經(jīng)的損傷，但LASIK不可避免地會(huì)造成角膜上皮、基質(zhì)、神經(jīng)纖維以及角膜微環(huán)境的損傷，因此通過加快術(shù)后角膜損傷的修復(fù)來緩解干眼癥已成為大家的共識(shí)和研究方向。NGF作為一種促進(jìn)角膜神經(jīng)修復(fù)和再生的多肽類神經(jīng)營養(yǎng)因子，在醫(yī)學(xué)界越來越被重視，相關(guān)生物制劑正在研制過程中，其臨床應(yīng)用空間有待進(jìn)一步研究。

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