国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

牙周致病菌內(nèi)毒素耐受的研究進展

2012-12-08 19:57:44孫夢君綜述審校
牙體牙髓牙周病學(xué)雜志 2012年8期
關(guān)鍵詞:內(nèi)毒素致病菌牙周炎

孫夢君 綜述;孫 穎,徐 艷 審校

(南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)研究所,南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周科,江蘇 南京 210029)

內(nèi)毒素(endotoxin)又稱脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),是G-菌細(xì)胞壁外膜的重要組成成分,可引起一系列的炎癥反應(yīng),在G-菌感染中起重要作用。LPS反復(fù)刺激可能引起機體對后續(xù)刺激的反應(yīng)性降低,產(chǎn)生耐受現(xiàn)象,即內(nèi)毒素耐受(endotoxin tolerance),是機體防御機制的重要組成部分。在牙周炎發(fā)生發(fā)展過程中,牙周組織持續(xù)暴露于各種不同的細(xì)菌和毒性產(chǎn)物環(huán)境中,其誘導(dǎo)的耐受反應(yīng)可能是宿主下調(diào)炎癥反應(yīng),避免組織損傷的途徑之一[1]。近年來,有關(guān)牙周致病菌內(nèi)毒素耐受的研究已有較多報道,本文就這方面的研究進展作一綜述。

1 內(nèi)毒素耐受和交叉耐受(cross tolerance)

目前,關(guān)于內(nèi)毒素耐受的研究多集中于單核/巨噬細(xì)胞,主要表現(xiàn)為選擇性的基因和蛋白表達水平的改變,其中大部分表達下調(diào)的都是炎癥因子,例如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素 -1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6和IL-12,以及趨化因子,例如 CCL3、CCL4和 CXCL10;表達上調(diào)的主要是抗炎因子,例如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子 -β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist,IL-1RA)等[2-3]。就功能而言,耐受細(xì)胞主要表現(xiàn)為抗原提呈能力受損,但吞噬能力增強(表面受體CD64表達上調(diào)),殺滅內(nèi)吞的病原體的能力不受影響或減弱[4]。除了單核/巨噬細(xì)胞,內(nèi)毒素耐受還可能發(fā)生在其他免疫細(xì)胞,例如樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,以及部分組織細(xì)胞,例如腸上皮細(xì)胞[5-6]。另外,內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象在動物模型和人體中也有報道[7-8]。

研究發(fā)現(xiàn):牙周炎病人的牙齦組織可能處于內(nèi)毒素耐受狀態(tài),盡管TLR2、4陽性細(xì)胞浸潤增多,但是 TLR2、4 mRNA表達水平卻是下調(diào)的[1]。另外,從牙周炎病人牙齦組織中分離的單核細(xì)胞也處于內(nèi)毒素耐受狀態(tài),與健康對照相比,他們上調(diào)TLR2、4 和 IL-1β 的能力下降[9]。

內(nèi)毒素耐受并不是特異性的,不同的LPS,甚至與LPS不具備結(jié)構(gòu)同源性的刺激物也可誘導(dǎo)細(xì)胞對后續(xù)LPS的刺激產(chǎn)生耐受,即交叉耐受。例如大腸桿菌(Escherichia coli,E.coli)LPS和牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,Pgs)LPS可以相互誘導(dǎo)耐受[10];TNF-α預(yù)刺激可使后續(xù)LPS刺激引起的炎性因子分泌減少,小鼠死亡率降低[8]。

2 內(nèi)毒素耐受的機制

內(nèi)毒素耐受的機制與Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)信號傳導(dǎo)有關(guān),TLRs是一種表達于哺乳動物和人體細(xì)胞表面的模式識別受體,可以識別微生物的保守結(jié)構(gòu),即病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)。TLRs識別PAMPs后可以啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,刺激細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、共刺激分子和主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(major histocompatibility complex classⅡ,MHC Ⅱ),從而啟動獲得性免疫反應(yīng)[11]。

目前,已發(fā)現(xiàn)13種不同的TLRs,而不同TLR與不同配體識別有關(guān)。TLR2可以識別肽聚糖、脂磷壁酸、脂蛋白、以Pg為代表的某些G-菌的LPS和Pg菌毛等毒力因子;TLR4主要識別以E.coli為代表的絕大多數(shù)G-菌的LPS[11]。

內(nèi)毒素耐受的發(fā)生可能涉及TLRs信號途徑中的多種受體、轉(zhuǎn)接分子、信號分子和轉(zhuǎn)錄因子表達水平的改變,例如TLR2、4表達下調(diào);IL-1受體相關(guān)激酶-1、4(interleukin-1 receptor-associated kinase-1、4,IRAK-1、4)的降解;絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)和核因子 -κB(nuclear factor-kappa B ,NF-κB)的活化受損等[1,5]。TLRs信號傳導(dǎo)途徑的負(fù)性調(diào)節(jié)因子在內(nèi)毒素耐受中也可能發(fā)揮了重要的作用,例如IRAK-M、含Src同源區(qū)2的肌醇磷脂酶(Src homology 2 containing inositol phosphatase,SHIP)和細(xì)胞因子信號抑制物-1(suppressor of cytokine-signaling-1,SOCS-1)等[3-4,8-9]。最近研究發(fā)現(xiàn):染色質(zhì)修飾和小RNA干擾也可能與內(nèi)毒素耐受有關(guān)[12-13]。

3 牙周致病菌與內(nèi)毒素耐受

3.1 Pg

Pg是牙周主要致病菌之一,常從慢性牙周炎病人的牙周袋中分離得到,可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種促炎因子。大量證據(jù)表明:Pg LPS 主要通過 TLR2 傳遞信號[11,14]。但也有報道稱:Pg LPS可以活化 TLR4[15]。引起這些差異的主要原因可能是Pg LPS在提取過程中被其他可以活化TLR4的物質(zhì)污染,或其脂質(zhì)A結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致TLR活化特性改變。

Pg LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受的能力弱于 E.coli LPS。Zaric等研究發(fā)現(xiàn):E.coli LPS重復(fù)刺激后,THP-1細(xì)胞分泌的IL-8和TNF-α明顯減少,小鼠骨髓來源巨噬細(xì)胞分泌的角質(zhì)形成細(xì)胞衍生細(xì)胞因子(keratinocyto-derived Cytokine,KC)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein 2,MIP-2)和TNF-α減少,但Pg LPS重復(fù)刺激后,僅TNF-α減少,而 IL-8、KC 和 MIP-2 分泌持續(xù)增多[10]。采用E.coli LPS重復(fù)刺激THP-1細(xì)胞后,細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α都減少;而Pg LPS重復(fù)刺激后,僅 IL-1β 減少,TNF-α 不變甚至增多[14]。

Pg LPS和E.coli LPS誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受的能力不同,可能與兩者在一次和二次刺激時對TLRs表達的影響不同有關(guān)。Muthukuru等發(fā)現(xiàn):E.coli LPS重復(fù)刺激誘導(dǎo)TLR2、4 mRNA和蛋白下調(diào)的能力均強于 Pg LPS[1]。Martin 認(rèn)為:E.coli LPS 刺激后,THP-1細(xì)胞表面TLR4表達明顯下調(diào),而Pg LPS刺激后,TLR2 明顯上調(diào)[14]。Hajishengallis等也認(rèn)為:Pg LPS刺激細(xì)胞后引起的TLR2表達上調(diào)可能與再次刺激后TNF-α的增多有關(guān)[16]。

Pg LPS和 E.coli LPS誘導(dǎo) NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB,I-κB)降解和 NF-κB 活化的能力不同,可能也與其誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受的能力不同有關(guān)。Martin等采用E.coli LPS重復(fù)刺激后,細(xì)胞降解I-κB-α和I-κB-β的能力下降,但Pg LPS重復(fù)刺激后,細(xì)胞保持了降解I-κB-β的能力[14]。Zaric等則認(rèn)為Pg LPS重復(fù)刺激后仍能誘導(dǎo)細(xì)胞IκB-α 降解[10]。Hajishengallis 等采用 E.coli LPS預(yù)刺激,E.coli LPS或 Pg LPS再次刺激后,NF-κB p50和p65亞基都下調(diào);而Pg LPS預(yù)刺激,E.coli LPS或Pg LPS再次刺激,NF-κB p50和p65亞基都上調(diào)[16]。由于Pg LPS重復(fù)刺激后,細(xì)胞仍能有效降解部分I-κB,活化NF-κB,因此,其誘導(dǎo)的某些炎性因子的下調(diào)可能與NF-κB無關(guān),而存在其他調(diào)節(jié)機制。Zaric認(rèn)為Pg LPS重復(fù)刺激后,細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α減少可能是因為TNF-α啟動子區(qū)組蛋白H3的二甲基化引起了基因沉默[10]。Hajishengallis則認(rèn)為Pg LPS重復(fù)刺激后IL-1β的下調(diào)可能是因為Pg LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生了IL-1RA,可以阻止IL-1β與IL-1R結(jié)合,抑制IL-1β的正反饋回路,從而下調(diào) IL-1β[16]。

Pg LPS誘導(dǎo)的耐受可能影響抗原提呈細(xì)胞的功能。Cohen等采用Pg LPS重復(fù)刺激人單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和 THP-1細(xì)胞后,共刺激分子CD80、CD86表達下調(diào),趨化因子CCL3和CCL5也受到抑制[17]。Muthukuru等也發(fā)現(xiàn):Pg LPS重復(fù)刺激人外周血單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞后,細(xì)胞對Pg的攝取能力增強,但是,耐受細(xì)胞中的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DR和共刺激分子CD40、CD86表達下調(diào),誘導(dǎo)自體CD4加T細(xì)胞增殖的能力也減弱[18]。這些研究表明:Pg LPS引起的耐受雖然有利于避免過度的炎癥性組織損傷,但可能減弱了抗原提呈細(xì)胞的提呈功能,從而抑制了牙周炎病人的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

另外,Ara等采用Pg LPS重復(fù)刺激人牙齦成纖維細(xì)胞(human gingival fibroblast,HGF),發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分泌IL-6和IL-8未下調(diào),也不表達負(fù)性調(diào)節(jié)因子SOCS-1、IRAK-M和SHIP-1。由此認(rèn)為,HGF在Pg LPS重復(fù)刺激后不產(chǎn)生耐受,可能在維持牙周炎癥中發(fā)揮了一定作用[19]。

3.2 伴放線放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Aa)

Aa是另一種牙周主要致病菌,與侵襲性牙周炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),其LPS主要通過TLR4傳遞信號。Gloria等采用CD14、TLR4和TLR2抗體對HGF進行預(yù)處理發(fā)現(xiàn),只有CD14和TLR4抗體可以抑制Aa LPS誘導(dǎo)的胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2 磷酸化,而TLR2抗體不能,提示CD14和TLR4在識別Aa LPS 中起重要作用[20]。

Aa LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素耐受對各種炎性因子的調(diào)節(jié)作用不同。Tanabe等發(fā)現(xiàn):Aa LPS重復(fù)刺激人巨噬細(xì)胞后,TNF-α分泌減少,而IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)分泌增多,IL-6、IL-8和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)則保持不變。因此推測:Aa LPS重復(fù)刺激可能參與調(diào)節(jié)牙周組織的炎癥狀態(tài),與疾病的間歇性相關(guān)[21]。Nakamura等采用小劑量Aa LPS對健康全血樣本進行預(yù)刺激,再次刺激時其分泌的IL-1β和IL-6明顯增多,IL-10和TNF-α雖增多,但沒有顯著差異。流式細(xì)胞檢測分析胞質(zhì)內(nèi)染色顯示,單核細(xì)胞是產(chǎn)生IL-1β和IL-6的主要細(xì)胞,其次是多形核中性粒細(xì)胞,淋巴細(xì)胞未見染色[22]。這些研究表明:Aa LPS重復(fù)刺激后,盡管一些特異性促炎因子分泌減少,但也有一些炎癥介質(zhì)或組織降解酶增多。因此,Aa LPS是否可以誘導(dǎo)耐受,這種耐受對于宿主究竟是有利還是有害,仍不能下定論。

關(guān)于Aa LPS誘導(dǎo)耐受的機制研究較少,Tanabe等在誘導(dǎo)耐受時加入磷脂酰肌醇-3’-激酶(Phosphatidylinositol-3’-kinase,PI3K)抑制劑,抑制了Aa LPS重復(fù)刺激后IL-1β的增多,但對TNF-α無影響,進而推斷,Aa LPS重復(fù)刺激人巨噬細(xì)胞后,IL-1β和TNF-α的分泌可能是通過不同的信號途徑進行調(diào)節(jié)的[21]。

3.3 齒垢密螺旋體(Treponema denticola,Td)

Td是一種G-厭氧螺旋體,與牙周炎和壞死性潰瘍性齦炎有關(guān),其在牙菌斑中的數(shù)量與牙周病的嚴(yán)重性相關(guān)。Gabriel等發(fā)現(xiàn):小鼠巨噬細(xì)胞通過TLR2識別 Td及其主要外鞘蛋白(major outer sheath protein,MSP),通過TLR4識別其脂寡糖(lipooligosaccharide,LOS)。采用干擾素 -γ(gamma interferon,IFN-γ)或增加Td的量可使細(xì)胞在缺乏TLR2的情況下活化。因此認(rèn)為:Td可以通過TLR2活化小鼠巨噬細(xì)胞,但也存在另一種受體,這種受體識別依賴于感染部位螺旋體的量及IFN-γ的水平[23]。

研究發(fā)現(xiàn):Td表面成分可誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受。Gabriel等發(fā)現(xiàn)LOS和MSP都可誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞對后續(xù)的明尼蘇達沙門菌LPS刺激產(chǎn)生耐受,使細(xì)胞分泌的一氧化氮減少。因此推測Td表面成分誘導(dǎo)的耐受可能是混合感染時細(xì)菌逃避清除的機制之一[23]。

綜上所述,目前對于牙周致病菌內(nèi)毒素耐受的研究主要集中于Pg,對其他致病菌的研究相對較少。牙周組織內(nèi)毒素耐受的體內(nèi)研究較少,體外研究則主要集中于免疫細(xì)胞,對牙周組織細(xì)胞的研究相對較少。另外,各研究之間存在較大的差異性,可能與使用的LPS類型和劑量、細(xì)胞類型以及檢測時間不同等有關(guān)。內(nèi)毒素耐受在減輕組織損傷的同時也不利于感染的控制,對于牙周組織的健康究竟是有利還是有害,仍不能下定論。上述問題還有待將來深入的研究。

[1]Muthukuru M,Jotwani R,Cutler CW.Oral mucosal endotoxin tolerance induction in chronic periodontitis[J].Infect Immun,2005,73(2):687-694.

[2]Foster SL,Hargreaves DC,Medzhitov R.Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications[J].Nature,2007,447(7147):972-978.

[3]Mages J,Dietrich H,Lang R.A genome-wide analysis of LPS tolerance in macrophages[J].Immunobiology,2007,212(9-10):723-737.

[4]del Fresno C,García-Rio F,Gómez-Pi?a V,et al.Potent phagocytic activity with impaired antigen presentation identifying lipopolysaccharide-tolerant human monocytes:demonstration in isolated monocytes from cystic fibrosis patients[J].J Immunol,2009,182(10):6494-6507.

[5]Albrecht V,Hofer TP,F(xiàn)oxwell B,et al.Tolerance induced via TLR2 and TLR4 in human dendritic cells:role of IRAK-1[J].BMC Immunol,2008,9:69.

[6]Moon Y,Yang H,Park SH.Hypo-responsiveness of interleukin-8 production in human embryonic epithelial intestine 407 cells independent of NF-κB pathway:new lessons from endotoxin and ribotoxic deoxynivalenol[J].Toxicol Appl Pharmacol,2008,231(1):94-102.

[7]Draisma A,Pickkers P,Bouw MP,et al.Development of endotoxin tolerance in humans in vivo[J].Crit Care Med,2009,37(4):1261-1267.

[8]Park SH,Park-Min KH,Chen J,et al.Tumor necrosis factor induces GSK3 kinase-mediated cross-tolerance to endotoxin in macrophages[J].Nat Immunol,2011,12(7):607-615.

[9]Muthukuru M,Cutler CW.Upregulation of immunoregulatory src homology 2 molecule containing inositol phosphatase and mononuclear cell hyporesponsiveness in oral mucosa during chronic periodontitis[J].Infect Immun,2006,74(2):1431-1435.

[10]Zaric SS,Coulter WA,Shelburne CE,et al.Altered TLR2-induced endotoxin tolerance in monocytic cells is related to diminished interferon beta production[J].Biol Chem,2011,286(34):29492-29500.

[11]Mahanonda R,Pichyangkul S.Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease [J].Periodontol,2000,2007,43:41-55.

[12]Yoza BK,McCall CE.Facultative heterochromatin formation at the IL-1 beta promoter in LPS tolerance and sepsis[J].Cytokine,2011,53(2):145-152.

[13]Nahid MA,Pauley KM,Satoh M,et al.miR-146a is critical for endotoxin-induced tolerance:implication in innate immunity[J].J Biol Chem,2009,284(50):34590-34599.

[14]Martin M,Katz J,Vogel SN,et al.Differential induction of endotoxin tolerance by lipopolysaccharides derived from Porphyromonas gingivalis and Escherichia coli[J].J Immunol,2001,167(9):5278-5285.

[15]Daveau RP,Pham TT,Lemley K,et al.Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide contains multiple lipid A species that functionally interact with both toll-like receptors 2 and 4 [J].Infect Immun,2004,72:5041-5051.

[16]Hajishengallis G,Martin M,Schifferle RE,et al.Counteracting interactions between lipopolysaccharide molecules with differential activation of toll-like receptors[J].Infect Immun,2002,70(12):6658-6664.

[17]Cohen N,Morisset J,Emilie D.Induction of tolerance by Porphyromonas gingivalis on APCs:a mechanism implicated in periodontal infection[J].J Dent Res,2004,83(5):429-433.

[18]Muthukuru M,Cutler CW.Antigen capture of Porphyromonas gingivalis by human macrophages is enhanced but killing and antigen presentation are reduced by endotoxin tolerance[J].Infect Immun,2008,76(2):477-485.

[19]Ara T,Kurata K,Hirai K,et al.Human gingival fibroblasts are critical in sustaining infiammation in periodontal disease[J].J Periodontal Res,2009,44(1):21-27.

[20]Gutiérrez-Venegas G,Kawasaki-Cárdenas P,Cruz-Arroyo SR,et al.Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide stimulates the phosphorylation of p44 and p42 MAP kinases through CD14 and TLR-4 receptor activation in human gingival fibroblasts[J].Life Sci,2006,78(22):2577-2583.

[21]Tanabe SI,Grenier D.Macrophage tolerance response to Aggregatibacter actinomycetemcomitans lipopolysaccharide induces differential regulation of tumor necrosis factor-α,interleukin-1β and matrix metalloproteinase 9 secretion[J].J Periodontal Res,2008,43(3):372-377.

[22]Nakamura T,Nitta H,Ishikawa I.Effect of low dose actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide pretreatment on cytokine production by human whole blood[J].J Periodontal Res,2004,39(2):129-135.

[23]Nussbaum G,Ben-Adi S,Genzler T,et al.Involvement of toll-like receptors 2 and 4 in the innate immune response to treponema denticola and its outer sheath components[J].Infect Immun,2009,77(9):3939-3947.

猜你喜歡
內(nèi)毒素致病菌牙周炎
激光療法在牙周炎治療中的應(yīng)用
內(nèi)毒素對規(guī)?;i場仔豬腹瀉的危害
消退素E1對內(nèi)毒素血癥心肌損傷的保護作用及機制研究
HMGB-1與口臭及慢性牙周炎的相關(guān)性研究
SSEL結(jié)合多重PCR同時快速檢測生菜中4種食源性致病菌
基于“肝脾理論”探討腸源性內(nèi)毒素血癥致繼發(fā)性肝損傷
食品中致病菌快速檢測方法的探討
不同治療方案在78例牙周炎治療中的療效觀察
牙周組織再生術(shù)聯(lián)合正畸治療牙周炎的臨床效果
獼猴桃采后致病菌的分離及中草藥提取物對其抑菌效果初探
404 Not Found

404 Not Found


nginx
敖汉旗| 郸城县| 乌审旗| 花莲市| 英德市| 丹阳市| 白朗县| 三门峡市| 东丰县| 罗甸县| 阿拉善盟| 云霄县| 灵川县| 新竹市| 清丰县| 江陵县| 普安县| 陕西省| 岑巩县| 富平县| 苗栗县| 万州区| 武宣县| 襄城县| 阿尔山市| 调兵山市| 介休市| 恩施市| 南涧| 罗源县| 德江县| 辽阳市| 丰顺县| 镇原县| 牡丹江市| 万源市| 宁蒗| 英超| 班戈县| 宜都市| 鄱阳县|