湯智慧 巴建明

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為一類新上市用于治療2型糖尿病的藥物，最新的薈萃分析結(jié)果顯示[1]，DPP-4抑制劑可以有效地降低糖化血紅蛋白（HbA1c）0.6％～1.1％，與安慰劑相比不易出現(xiàn)低血糖，且不易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。

既往臨床前研究以及初步臨床資料顯示，DPP-4抑制劑除可有效控制血糖外，可能同時(shí)具有心血管保護(hù)作用，但其上市時(shí)間尚短，其長(zhǎng)期臨床使用的心血管安全性仍是我們關(guān)心的主要問題。目前有關(guān)DPP-4抑制劑心血管安全性的諸多大型前瞻性臨床研究正在進(jìn)行之中，尚無最終結(jié)果報(bào)告。例如沙格列汀的SAVOR研究[2]、阿格列汀的EXAMINE研究[3]、西格列汀的TECOS研究[4]、Linagliptin的CAROLINA研究[5]等。本文將就DPP-4抑制劑對(duì)于心血管保護(hù)作用的相關(guān)研究，以及正在進(jìn)行的相關(guān)前瞻性研究進(jìn)展作一綜述。

DPP-4抑制劑的作用機(jī)制及其降糖療效

DPP-4抑制劑主要通過阻斷DPP-4酶的活性，使其滅活胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）的作用減弱，從而提高體內(nèi)GLP-1和GIP的濃度及延長(zhǎng)其活性，進(jìn)而通過發(fā)揮葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用，同時(shí)抑制胰高糖素分泌、延緩胃排空等來降低血糖。

DPP-4抑制劑作為新型降糖藥物，其降糖療效以及安全性已經(jīng)得到臨床的肯定。在一項(xiàng)為期54周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中，將受試者（n=1091）在完成24周與安慰劑對(duì)比的試驗(yàn)后，885例患者繼續(xù)30周的治療分為下列5組：西格列汀100mg/d+二甲雙胍2000mg/d （n=161）、西格列汀100mg/d+二甲雙胍1000mg/d（n=160）、西格列汀100mg/d（n=141）、二甲雙胍1000mg/d（n=147）、二甲雙胍2000mg/d（n=153），結(jié)果顯示，與基線平均HbA1c（8.7％）相比，以上各組HbA1c分別下降1.9％、1.7％、1.4％、1.2％和1.6％，提示單用西格列汀與常規(guī)劑量二甲雙胍降糖效果相當(dāng)，與二甲雙胍合用可進(jìn)一步增強(qiáng)降糖效果。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，低血糖發(fā)生率為1％～3％[6]。在一項(xiàng)最新的中國(guó)人群研究中，395例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的糖尿病患者，隨機(jī)分為兩組，在原有二甲雙胍（1000mg/d或1700mg/d）降糖基礎(chǔ)上，分別加用西格列汀100mg/d和安慰劑，結(jié)果顯示與基線平均HbA1c（8.7％）相比，西格列汀組HbA1c可進(jìn)一步下降0.9％，空腹血糖下降1.2mmol/L，餐后2h血糖下降1.9mmol/L（P＜0.001）[7]。 另外最新的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，520例患者隨機(jī)分為西格列汀（100mg/d）聯(lián)合吡格列酮（30mg/d）組以及吡格列酮（30mg/d）單藥治療組，24周后，317例患者繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，將兩組吡格列酮的劑量均增加至45mg/d，至54周結(jié)束，結(jié)果顯示與基線比較，聯(lián)合治療組HbA1c下降2.4％，吡格列酮單藥組下降1.9％[8]。

在一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，在二甲雙胍（1500mg/d）降糖基礎(chǔ)上加用Linagliptin（5mg/d，n=524），與加用安慰劑（n=177）相比，HbA1c可有進(jìn)一步下降（-0.49 ％ vs 0.15％），無體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。最新的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，維格列汀（100mg/d）組HbA1c下降0.77％，未見不良反應(yīng)增加[10]。 最新一項(xiàng)納入19項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑單藥治療，降糖作用弱于二甲雙胍和GLP-1激動(dòng)劑，與磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物相當(dāng)，但是DPP-4抑制劑消化道不適癥狀少于二甲雙胍和GLP-1激動(dòng)劑，低血糖發(fā)生以及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)低于磺脲類藥物，并且未見鼻咽炎、尿路感染以及上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。DPP-4抑制劑以其獨(dú)特的降糖機(jī)制以及安全有效的降糖作用，目前已經(jīng)成為多項(xiàng)權(quán)威指南中的推薦用藥。

DPP-4抑制劑的心血管保護(hù)作用及可能機(jī)制

關(guān)于對(duì)8項(xiàng)沙格列?、颉ⅱ笃谂R床研究的Meta分析結(jié)果顯示，沙格列汀組（n=3356）心血管事件發(fā)生率低于包括二甲雙胍、格列本脲、噻唑烷二酮類藥物以及安慰劑在內(nèi)的對(duì)照組（n=1251），分別為0.7％ vs 1.4％，沙格列汀組的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.43，95％CI：0.23～0.80）[12]。而一項(xiàng)對(duì)8項(xiàng)Linagliptin的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Mata分析結(jié)果顯示，Linagliptin組5mg qd（n=3159）或10mg qd（n=160）心血管事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（安慰劑，n=977；格列美脲1～4mg/d， n=781；伏格列波糖0.6mg/d，n=162），Linagliptin組的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組（HR 0.34, 95％CI：0.16～0.70）[13]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，GLP-1通過內(nèi)皮PKA/eNOS途徑和PI3K/Akt途徑可以刺激人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，另外還可以通過作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子使得具有血管保護(hù)作用的內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖。Goto等[14]人發(fā)現(xiàn)，給予血管損傷模型小鼠持續(xù)輸注Exendin-4（GLP-1類似物）4周后，在不影響體重和其他代謝參數(shù)的情況下，可以減少新生內(nèi)膜的形成，而在慢性心力衰竭的小鼠模型中，GLP-1類似物在降低血糖和高胰島素血癥的同時(shí)改善心臟結(jié)構(gòu)與功能。臨床的一些初步資料也證實(shí)了GLP-1可以減少餐后高血糖所引起的內(nèi)皮功能障礙[15]。在一項(xiàng)大型的回顧性分析中提示使用GLP-1類似物艾塞那肽與其他降糖藥物相比可顯著降低心血管事件20％[16]。

上述體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)GLP-1具有心肌保護(hù)作用。DPP-4抑制劑通過阻斷GLP-1降解可以升高體內(nèi)GLP-1的水平，起到相似的作用。鑒于實(shí)驗(yàn)所用的均是高濃度天然或重組GLP-1類似物，而DPP-4抑制劑只能維持GLP-1濃度在正常生理范圍，其作用可能有所不同。另外，DPP-4在許多細(xì)胞表面均有表達(dá)，例如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞且與免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)，其作用底物除了GLP-1之外還包括生長(zhǎng)因子、神經(jīng)肽、血管活性肽等。因此，DPP-4抑制劑顯示出優(yōu)于GLP-1的多效性。目前，有關(guān)DPP-4抑制劑心血管保護(hù)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可以抑制SDF-1的降解，增加其濃度，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的回巢、活化和增殖，促進(jìn)血管生成，發(fā)揮血管保護(hù)效應(yīng)。并且，Huang[17]等通過給予下肢缺血的小鼠模型西格列汀，證實(shí)了DPP-4抑制劑對(duì)SDF-1的降解的抑制作用。因此，目前認(rèn)為DPP-4抑制劑主要是通過抑制GLP-1和SDF-1的降解，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管生成來發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)。

DPP-4抑制劑對(duì)血壓的影響。

一項(xiàng)觀察西格列?。?0mg/kg，bid）對(duì)于自發(fā)高血壓大鼠血壓影響的結(jié)果顯示，西格列汀組與對(duì)照組相比，血壓明顯下降，收縮壓分別是（104±3）mmHg vs （123±5）mmHg（P＜0.01），分析西格列汀降低血壓的作用，部分是由于其抑制了腎臟近端小管微絨毛上Na/H交換子亞型3（NHE3）的活性及表達(dá)，使尿鈉排出增加所致[18]。

另一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)，在維持原有的降糖、降壓治療基礎(chǔ)上，17例血糖控制不理想的2型糖尿病患者給予西格列汀50mg隔日1次治療6個(gè)月之后，平均收縮壓由（130.0±37.2）mmHg降至（119.7±9.4）mmHg，HbA1c由（6.5±0.3）％下降至（5.8±0.3）％，體質(zhì)指數(shù)無變化，然而統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，HbA1c水平下降與收縮壓無顯著相關(guān)（r=0.24），提示西格列汀降低收縮壓并不依賴其降糖作用，另外西格列汀隔日1次與每日1次的降壓作用相似。而其降壓作用可能與GLP-1能夠減少鈉鹽的攝入及增加尿鈉的排出有關(guān)[19]。

DPP-4抑制劑對(duì)血脂的作用

近期的臨床研究提示，DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病患者的血脂異常有改善作用。Derosa等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)為期2年隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，共納入205例2型糖尿病患者，隨機(jī)分成2組，在原有方案基礎(chǔ)上，分別加用安慰劑和西格列?。?00mg/d），結(jié)果顯示西格列汀可明顯改善患者的血脂譜，使總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 分別降低13.3％、32.3％和20.4％，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）增加13.6％。另一項(xiàng)關(guān)于DPP-4抑制劑對(duì)血脂影響的Meta分析[21]結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑能改善TC和TG，與安慰劑及吡咯列酮相比，DPP-4抑制劑對(duì)TC均有降低作用，提示該類藥物對(duì)改善血脂作用確切，進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，血脂改善與血糖降低并無相關(guān)性，提示DPP-4抑制劑改善血脂作用并不依賴于血糖的降低。Tremblay[22]等進(jìn)行雙盲研究，36例2型糖尿病患者（30例男性，6例絕經(jīng)后婦女），服用西格列汀100mg/d或者安慰劑各6周后，進(jìn)行脂質(zhì)餐負(fù)荷試驗(yàn)，結(jié)果顯示西格列汀治療組能顯著地降低餐后脂蛋白的曲線下面積，載脂蛋白B下降5.1％，同時(shí)TG（-9.4％，P=0.006）及LDL-C（-9.3％，P=0.001）均有不同程度下降，另外胰高血糖素（-9.7％，P=0.001）及HOMA胰島素抵抗指數(shù)（-14.6％，P=0.01）也有不同程度下降，而B細(xì)胞功能（+32.3％，P=0.007）改善，提示西格列汀可以改善糖尿病患者的血脂譜，同時(shí)可改善胰島素抵抗及胰島功能。

DPP-4抑制劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響

DPP-4在內(nèi)皮細(xì)胞上有表達(dá)，尤其是微血管內(nèi)皮細(xì)胞，在高糖的作用下，DPP-4在微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)活性增加。近期Shah等[23]試圖確定DPP-4抑制劑是否可以通過對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用影響血管張力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑阿格列汀可以使得預(yù)收縮的主動(dòng)脈舒張且呈劑量依賴性。在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞，阿格列汀增加激活A(yù)KT-eNOS的途徑和增加NO釋放。另有動(dòng)物研究顯示，DPP-4抑制劑DFS（des-fluoro-sitagliptin）通過增加內(nèi)皮eNOS的磷酸化來改善內(nèi)皮功能異常并減少動(dòng)脈粥樣硬化病變形成[24]。這些數(shù)據(jù)表明，DPP-4抑制劑通過一氧化氮系統(tǒng)調(diào)節(jié)來改善內(nèi)皮功能進(jìn)而改善血管張力，進(jìn)而使心血管受益。

DPP-4抑制劑對(duì)于炎癥因子的影響

慢性低度炎性在心血管疾病發(fā)生中起著關(guān)鍵的作用，炎性進(jìn)程以及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制通過調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的增長(zhǎng)導(dǎo)致心肌梗死以及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。Chun-Yao在糖尿病患者中研究發(fā)現(xiàn)，炎癥不僅在血管床起著重要作用，而且在脂肪組織以及胰島中也發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞中白介素10（IL-10）過表達(dá)可以抑制LDL受體缺乏小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化，Satoh-Asahara等[25]通過評(píng)估48例2型糖尿病患者（非治療組n=24；西格列汀組n=24），給予西格列汀50mg/d治療3個(gè)月后可以顯著降低空腹血糖以及炎癥因子如血清淀粉樣蛋白A（SAA-LDL）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α），另外，可以升高抗炎活性因子IL-10的水平，且多因素統(tǒng)計(jì)分析顯示，西格列汀是IL-10升高的獨(dú)立因素（P＜0.05），而其他炎癥因子的改善則提示與血糖改善有關(guān)。由于內(nèi)臟脂肪增加、脂肪肝均會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性下降和糖代謝異常，上述炎性終點(diǎn)獲益也可能得益于DPP-4抑制劑的血糖改善作用。

DPP-4抑制劑心血管安全性前瞻性研究介紹和比較

SAVOR-TIMI 53研究[2]是目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估沙格列汀心血管安全性的多中心（25個(gè)國(guó)家700個(gè)中心）、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照四期臨床研究。該研究以期在沙格列?、颉ⅱ笃谂R床研究Meta分析結(jié)果顯示的其降低心血管風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步評(píng)價(jià)該藥對(duì)于心血管的保護(hù)作用。該研究共納入16500例2型糖尿?。℉bA1c≥6.5％，均未接受過腸促胰素類降糖藥物的治療）合并心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨機(jī)分為安慰劑組和治療組（沙格列汀5mg/d，中度腎功不全者沙格列汀2.5mg/d），研究持續(xù)5年或觀察到1040例主要終點(diǎn)事件（包括心血管疾病導(dǎo)致的死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)）。SAVOR-TIMI 53設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，可充分驗(yàn)證沙格列汀與其他安慰劑比較的優(yōu)越性，并且可以排除其他風(fēng)險(xiǎn)。該研究預(yù)計(jì)在2015年完成。

EXAMINE研究[3]是一項(xiàng)關(guān)于比較阿格列汀與常規(guī)治療對(duì)于合并急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者心血管事件的影響。該研究共納入5400例2型糖尿?。诜嗡幓蚵?lián)合治療者6.5％＜HbA1c≤11.0％、使用胰島素者治療者7.0％＜HbA1c≤9.0％）且近15～90d診斷為急性冠脈綜合征的患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑組和阿格列汀組（正常以及輕微腎功不全的患者25mg/d，中度腎功不全12.5mg/d，重度腎功不全或終末期腎病患者6.25mg/d），研究持續(xù)4.75年。主要終點(diǎn)事件包括：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)、急性血管重建導(dǎo)致的不穩(wěn)定性心絞痛。EXAMINE研究預(yù)計(jì)在2014年完成。

TECOS研究[4]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的大型臨床研究，旨在評(píng)價(jià)西格列汀心血管方面的安全性。TECOS研究共納入14000名2型糖尿病患者，入組條件為年齡≥50歲，既往有心、腦、外周血管疾病病史，使用單藥或多藥如雙胍類藥物、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合降糖治療血糖控制不理想，HbA1c在6.5％～8.0％。在原有降糖方案基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑組和西格列汀組（100mg/d、中度腎功不全者50mg/d）。本研究計(jì)劃治療并隨訪約5年，直到觀察到1300例主要心血管事件發(fā)生，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛。TECOS研究預(yù)計(jì)在2014年12月完成。

CAROLINA研究[5]是一項(xiàng)多中心隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究，旨在比較Linagliptin和格列美脲對(duì)于伴心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者心血管方面的安全性。研究共納入6000例既往有心血管疾病史的2型糖尿病患者或具有糖尿病大血管病變的2型糖尿病患者，年齡大于70歲或具有2種或2種以上心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。主要終點(diǎn)事件包括：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)、急性血管重建導(dǎo)致的不穩(wěn)定性心絞痛。該試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2018年結(jié)束。

總 結(jié)

糖尿病一直被視為冠心病的“等危癥”。糖尿病患者除高血糖外，常存在慢性炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等，加之常合并高血壓及血脂紊亂，易共同導(dǎo)致心血管疾病及發(fā)生心血管事件。因此，降糖的同時(shí)降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是目前糖尿病治療的重要目標(biāo)。DPP-4抑制劑作為一類具有新型作用機(jī)制的降糖藥物，其肯定的降糖療效以及良好的耐受性，在臨床上獲得日益廣泛的應(yīng)用。近年來，關(guān)于DPP-4抑制劑的體內(nèi)外試驗(yàn)以及臨床前研究均提示該類藥物通過抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、降壓、調(diào)脂等環(huán)節(jié)共同發(fā)揮心血管保護(hù)作用，但由于DPP-4抑制劑在臨床使用時(shí)間尚短，其確切的心血管保護(hù)作用及其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。目前已有多項(xiàng)專門針對(duì)DPP-4抑制劑心血管安全性的大型前瞻性研究正在進(jìn)行中，其結(jié)果必將為DPP-4抑制劑的心血管保護(hù)作用提供更加充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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