南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院 劉超 王昆

目前對于糖尿病的治療，在強(qiáng)調(diào)關(guān)注HbA1c控制達(dá)標(biāo)的同時(shí)，應(yīng)該避免低血糖、體重增加等不良反應(yīng)的發(fā)生。在最新版的美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）等2型糖尿病《指南》及《中國2型糖尿病防治指南》均進(jìn)一步突出降糖目標(biāo)的個(gè)體化，并強(qiáng)調(diào)安全治療的重要意義。DPP-4抑制劑因其全面有效控制血糖、較低的低血糖和體重增加發(fā)生率等優(yōu)勢，逐漸受到各方面的關(guān)注和重視。

DPP-4在2型糖尿病控制中的臨床地位

腸促胰素是一類由腸道分泌的可促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌作用的因子。1902年，Bayliss和Starling首先描述了從腸道黏液提取的可促進(jìn)胰腺分泌的一種因子，并被命名為腸促胰素。腸促胰素包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），具有獨(dú)特的血糖調(diào)節(jié)作用，這兩種多肽均與胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性[1]。對2型糖尿病發(fā)揮治療作用的主要是GLP-1，其受進(jìn)餐刺激釋放入血，葡萄糖依賴性地調(diào)節(jié)胰島功能，增加飽腹感，減少胃排空。研究證實(shí)，高碳水化合物飲食比低碳水化合物飲食或高脂飲食更能增加GLP-1釋放。GLP-1通過葡萄糖依賴性方式刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島A細(xì)胞釋放胰高血糖素，對胰島素與胰高血糖素分泌之間的平衡具有重要的作用：它可以促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不適當(dāng)升高，從而使血糖降低；當(dāng)血糖降低時(shí)，其促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應(yīng)逐漸減弱，從而避免低血糖的發(fā)生。此外，GLP-1還具有增加提高外周組織對葡萄糖的攝取，減少肝葡萄糖輸出的作用。

2型糖尿病患者體內(nèi)腸促胰素活性水平明顯下降。研究表明[2]，糖尿病患者腸促胰素活性減弱是導(dǎo)致其高血糖發(fā)生的重要因素。健康人體內(nèi)的腸促胰島激素GIP由近端腸道的K細(xì)胞分泌，其生物活性半衰期大約7min；GLP-1主要由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，在人體內(nèi)的基礎(chǔ)濃度大約為5～10pmol/L，餐后濃度可升高2～3倍，半衰期僅2min。而腸促胰島激素主要通過二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速滅活。

基于糖尿病患者腸促胰素活性降低，目前有兩類藥物，第一類是模擬GLP-1作用的藥物即GLP-1類似物，后者不被DPP-4降解；第二類為DPP-4抑制劑，即延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物。DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用[3]。

臨床研究顯示，DPP-4抑制劑的降糖機(jī)制具有葡萄糖依賴性，能減少低血糖發(fā)生，減輕血糖波動(dòng)，以及幫助糖尿病患者實(shí)現(xiàn)HbA1c的控制達(dá)標(biāo)；DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效并不低于二甲雙胍與磺脲類藥物的聯(lián)合治療，并且可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、避免體重增加。

大型循證醫(yī)學(xué)研究證明，糖尿病患者的HbA1c降至7％，其微血管并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，但是HbA1c的進(jìn)一步降低反而增加低血糖和死亡風(fēng)險(xiǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)以葡萄糖作為唯一的能量來源，故短暫的低血糖即可產(chǎn)生神經(jīng)癥狀，如反應(yīng)遲鈍、嗜睡、行為怪異等。若低血糖未被及時(shí)糾正，則可能引起昏迷，導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，或者誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或腦梗死等心血管事件。老年人由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性降低，更易發(fā)生無知覺的低血糖，若不及時(shí)救治，上述風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。在各種糖尿病治療藥物中，以腸促胰素為基礎(chǔ)的新型口服降糖藥對低血糖的預(yù)防具有明顯優(yōu)勢[4]。

DPP-4在糖尿病指南中的臨床地位

鑒于低血糖的嚴(yán)重危害，在各項(xiàng)大型循證研究的基礎(chǔ)之上，ADA、IDF和AACE等2型糖尿病指南及《中國2型糖尿病防治指南》均進(jìn)一步突出降糖目標(biāo)的個(gè)體化，并強(qiáng)調(diào)安全治療的重要意義。

1.DPP-4在《中國2型糖尿病防治指南》中的臨床應(yīng)用

在最新的ADA和《中國2型糖尿病防治指南》等權(quán)威文獻(xiàn)中，新增的腸促胰素類藥物——DPP-4抑制劑和GLP-1類似物成為亮點(diǎn)。鑒于肥胖發(fā)病率的攀升，新《指南》推薦二甲雙胍為生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上2型糖尿病治療的一線用藥，并推薦DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合使用[5]。

2007版《中國2型糖尿病防治指南》曾建議2型糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)為HbA1c＜6.5％，空腹血糖＜6.1mmol/L，非空腹血糖＜8.0mmol/L。而新版《指南》中，血糖的控制目標(biāo)被放寬：HbA1c＜7％，空腹血糖＜7.2mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。而且，對危重患者這一特殊人群的血糖控制建議為7.8～10.0mmol/L?？刂颇繕?biāo)的轉(zhuǎn)變提示低血糖及個(gè)體化治療的重要性越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。中國2型糖尿病人群總體達(dá)標(biāo)率比較低，而治療中低血糖的發(fā)生是導(dǎo)致患者治療依從性降低和血糖控制不達(dá)標(biāo)的重要原因之一。盡管HbA1c降得更低是否帶來更多獲益目前還缺少證據(jù)，但普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，在能夠避免低血糖的情況下使HbA1c控制越接近正常值越好。

新版《指南》指出，DPP-4抑制劑可使HbA1c有效降低1.0％，且無低血糖風(fēng)險(xiǎn)。這對DPP-4抑制劑的有效性及安全性給予了充分肯定。對于糖尿病的治療，目前強(qiáng)調(diào)在關(guān)注HbA1c控制達(dá)標(biāo)的同時(shí)，應(yīng)該避免低血糖發(fā)生。DPP-4抑制劑除了能全面有效控制血糖外，還可減少低血糖的發(fā)生。此外，DPP-4抑制劑對肝腎功能不全患者的影響不存在像二甲雙胍或磺脲類藥物那樣的禁忌情況，沒有引發(fā)心力衰竭、骨折的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)像使用胰島素或磺脲類藥物那樣有增加體重的擔(dān)憂。因此，DPP-4抑制劑的獲益風(fēng)險(xiǎn)比是相對較高的。

2.國外糖尿病防治指南對DPP-4使用的解釋

2012版《ADA 2型糖尿病指南》指出，糖尿病一經(jīng)診斷，起始生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療，除非有二甲雙胍的禁忌證；在新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖及HbA1c水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物；如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3～6個(gè)月內(nèi)不能達(dá)到或維持HbA1c目標(biāo)，加第二種口服藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑或胰島素[6]。

AACE亦推薦把DPP-4抑制劑作為HbA1c水平在6.5％～7.5％的2型糖尿病患者單藥治療的主要選擇，對于HbA1c水平在7.5％～9.0％的患者，可以在二甲雙胍的基礎(chǔ)上選擇加用DPP-4抑制劑。

IDF是全球糖尿病領(lǐng)域最有影響力的學(xué)術(shù)組織之一，為在全球范圍內(nèi)推進(jìn)糖尿病管理，提高糖尿病防治水平做了大量努力?！禝DF餐后血糖管理指南》的發(fā)布將進(jìn)一步提高醫(yī)生和大眾對餐后血糖管理的認(rèn)識(shí)，幫助廣大臨床工作者利用本地區(qū)現(xiàn)有的治療方法和資源，制定有效地控制餐后血糖的策略，從而提高血糖達(dá)標(biāo)率，改善患者生存狀況。中國餐后高血糖患者的比例高于西方國家，這可能也與國內(nèi)的飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主有關(guān)。因此，《IDF餐后血糖管理指南》對中國的餐后血糖管理具有重要指導(dǎo)意義。IDF在新版《指南》中更新了2007年的指標(biāo)，考慮到避免糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，IDF將餐后血糖目標(biāo)定為9.0mmol/L，而不是2007年提出的7.8mmol/L。同時(shí)指出：DPP-4抑制劑如西格列汀等是通過抑制降解GLP-1的DPP-4酶而起作用，從而刺激葡萄糖依賴的胰島素的分泌、抑制胰高糖素的釋放、延緩胃排空以及增加飽腹感，同時(shí)避免低血糖的產(chǎn)生[7]。

小 結(jié)

綜上所述，DPP-4抑制劑反映了當(dāng)前2型糖尿病治療的新方向，即從單純控制HbA1c向改善B細(xì)胞功能、穩(wěn)定控制血糖和避免低血糖的目標(biāo)邁進(jìn)。目前，任何一種單藥治療都無法遏制B細(xì)胞功能隨病情進(jìn)展的衰竭。針對臨床不同的個(gè)體需求，選擇最合理的藥物聯(lián)合和治療時(shí)機(jī)尤為關(guān)鍵。基于全面延緩或阻止2型糖尿病加重的治療理念，以腸促胰素為基礎(chǔ)的全新機(jī)制的藥物成為選擇之一。而DPP-4抑制劑與二甲雙胍早期聯(lián)合治療機(jī)制互補(bǔ)，成為2型糖尿病治療的重要選擇。

[1] Gerich J.DPP-4 inhibitors：what may be the clinical differentiators?[J].Diabetes Res Clin Pract, 2010, 90（2）：131-140.

[2] Thornberry NA, Gallwitz B.Mechanism of action of inhibitors of dipeptidyl-peptidase-4（DPP-4）[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23（4）：479-486.

[3] Kendall DM, Cuddihy RM, Bergenstal RM.Clinical application of incretin-based therapy：therapeutic potential,patient selection and clinical use[J].Eur J Intern Med, 2009, 20（Suppl 2）：S329-339.

[4] Arm olds S, Dellweg S, Clair J, et al.Further inprovement in postprandial glucose control with addition of exenatide or sitagliptin to combination therapy with insulin glargine and meformin：a proofof-concept study[J].Diabetes Care, 2010, 33（7）：1509-l515.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2010版）[J].中國糖尿病雜志, 2012, 20：s1-s37.

[6] ADA-EASD diabetes guidance：individualised treatment of hyperglycaemia Caroline Day[J].The British Journal of Diabetes ＆Vascular Disease, 2012, 12：146-151.

[7] Executive Summary：Standards of Medical Care in Diabetes-2012[J].Diabetes care, 2012, 35：s4-s10.