鄭鴻 陶莉 肖謎

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，其死亡率已逐年升高。近70%的患者被確診時已不宜手術(shù)。一線化療雖能延長患者生存期，改善患者生存質(zhì)量，但有效率僅為30%。 因此對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移初治無效患者的治療，需引入新的藥物及治療方法。尿多酸肽(uroacitides cell differentiation agent Ⅱ，CDA-Ⅱ)是從健康人尿中分離提取的細胞分化誘導(dǎo)劑，對多種腫瘤具有抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)、誘導(dǎo)分化凋亡的作用，而且還可以逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［1-2］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科自2009年1月—2011年2月應(yīng)用CDA-Ⅱ聯(lián)合化療治療35例晚期復(fù)治的非小細胞肺癌患者，現(xiàn)將其療效及不良反應(yīng)報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本院收治的二線化療失敗出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移并采用三線化療的非小細胞肺癌患者67例，均經(jīng)病理或細胞學(xué)確診，有可測量病灶。一般狀況Karnofsky(KPS)評分≥60，預(yù)計生存期3個月以上，男性31例、女性36例，年齡38～79歲。距末次化療≥4周。心、肝、腎、骨髓等主要器官功能基本正常。自愿接受本療法且能隨訪、依從性好的患者67例患者隨機分治療組(35例)和對照組(32例)，其中腺癌53例，鱗癌11例，低分化癌3例。1個部位轉(zhuǎn)移的有30例，2個部位轉(zhuǎn)移的有24例，3個及以上的有13例。既往曾手術(shù)治療32例，曾接受放療35例，曾接受2個化療方案67例。兩組在年齡、性別、病理類型、KPS評分、臨床轉(zhuǎn)移及既往治療情況上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 給藥劑量及方法

治療組：CDA-Ⅱ注射液為靜脈給藥，用時與氯化鈉注射液按1∶1稀釋后靜脈滴注，滴速以原藥100 mL/h為宜，每次300 mL，每天1次，于化療前7 d開始給藥，化療當(dāng)天停用本品，化療方案為非小細胞肺癌常用的化療藥物(包括紫杉類、鉑類、蓋諾、澤菲、培美曲賽)；對照組：單純化療，化療方案同治療組，兩組共2～3個周期；21 d為1個周期；每2個周期后評估療效。

1.3 觀察方法

腫瘤療效評定按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)標(biāo)準(zhǔn)。分為：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)，腫瘤進展(progressive disease，PD)。近期客觀有效率為CR+PR，腫瘤控制率為CR+PR+SD。遠期療效觀察中位生存時間及1年生存率。

1.4 隨訪

對所有入組患者定期進行隨訪，并記錄隨訪結(jié)果。隨訪截止日期為2012年3月10日，兩組均無失訪病例。從入組至死亡或末次隨訪時間為總生存時間，同時計算中位生存時間。

1.5 生活質(zhì)量評估

生活質(zhì)量的評估［3］參照美國臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)評估標(biāo)準(zhǔn)稍加修改，KPS評分、疼痛變化、體重變化為CBR評估指標(biāo)。

1.6 不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)按世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)評定。如WHO未列不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，則按輕(Ⅰ)、中(Ⅱ)、重(Ⅲ)、致命(Ⅳ)評定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 13.0進行數(shù)據(jù)處理，評價療效及不良反應(yīng)采用χ2檢驗，治療前后臨床受益的比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

治療組CR為0例，PR 4例，SD 17例，PD 14例，總有效率為11.4%，腫瘤控制率為60.0%。對照組CR為0例，PR 2例，SD 10例，PD 20例，總有效率為6.3%，腫瘤控制率為37.5%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.55，P＞0.05)；而兩組的疾病控制率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.387，P＜0.05)。

2.2 生活質(zhì)量

CBR率為54.3%(19/35)，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 臨床受益變化Tab.1 Clinical benef it response (CBR) changes(±s)

表1 臨床受益變化Tab.1 Clinical benef it response (CBR) changes(±s)

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2.3 遠期療效

治療組中位生存時間為9.3個月，對照組為6.1個月，治療組的1年生存率為48.6%(17/35)，對照組為31.3%(10/32)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.390，P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng)

67例患者共完成259個周期化療，中位周期數(shù)為3個。兩組均可評價不良反應(yīng)，兩組主要不良反均應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，主要為Ⅰ～Ⅱ級。粒細胞減少治療、對照組分別為80.0%(28/35)和75.0%(24/32)，血小板減少分別為22.9%(8/35)和15.6%(5/32)，惡心嘔吐分別為42.8%(17/35)和37.5%(12/32)。總體不良反應(yīng)輕微，耐受性好(表2)。

表2 兩組不良反應(yīng)的比較Tab.2 Comparison of adverse reactions related to chemotherapy between two groups

3 討 論

晚期非小細胞肺癌的治療以聯(lián)合化療為主，腫瘤細胞原發(fā)或繼發(fā)耐藥的存在是化療失敗的常見原因。有文獻［4］報道，CDA-Ⅱ作用于Her-2/neu、MDR-1，能降低耐藥基因，從而起到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。而CDA-Ⅱ的主要成分有馬尿酸、苯乙酰谷氨酰胺、4-羥基苯乙酸、5-羥基吲哚乙酸和多肽等，是一種新型的國內(nèi)自主研發(fā)的非細胞毒抗腫瘤藥物［5］。國內(nèi)許多學(xué)者［6-7］通過體內(nèi)外實驗研究表明CDA-Ⅱ能顯著抑制腫瘤細胞生長，通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性和DNA去甲基化，誘導(dǎo)腫瘤細胞向正常細胞分化來發(fā)揮其抗癌作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組和對照組腫瘤控制率為60.0%和37.5%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，這可能與CDA-Ⅱ逆轉(zhuǎn)化療耐藥的作用機理有關(guān)；主要表現(xiàn)為［8］：①CDA-Ⅱ作用于腫瘤干細胞，抑制腫瘤干細胞的活性，對腫瘤的長期控制有一定影響；②CDA-Ⅱ為細胞分化誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)腫瘤干細胞向正常細胞分化，而不是通過細胞毒作用殺死腫瘤細胞，所以腫瘤的體積不會迅速縮減。本研究結(jié)果還顯示：治療組患者治療前后腫瘤大小變化不大，無CR病例，SD 17例，可能與此機理有一定關(guān)系。此外，兩組有效率分別為11.4%和6.3%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；這與文獻［4］報道的結(jié)果一致；這可能與本試驗入選病例的特殊性有關(guān)，入組病例均為晚期復(fù)治的二線化療失敗的非小細胞肺癌患者。治療組患者的中位生存期為9.3個月，高于對照組的6.1個月，1年生存率分別為48.6%和31.3%(P<0.05) ，說明CDA-Ⅱ聯(lián)合化療可延長晚期復(fù)治非小細胞肺癌患者的生存期。

本研究還發(fā)現(xiàn)，CDA-Ⅱ聯(lián)合化療提高了患者的生活質(zhì)量，CBR率為54.3%；且不良反應(yīng)以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)為主。兩組骨髓抑制以粒細胞減少為主，分別為80.0%和75%，這可能與患者既往已行多次放化療有關(guān)；惡心嘔吐分別為42.8%和37.5%，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。本研究均無靜脈炎發(fā)生，因所有患者有深靜脈或PICC導(dǎo)管。說明CDA-Ⅱ聯(lián)合化療未增加化療藥物的不良反應(yīng)

目前腫瘤治療不僅關(guān)注腫瘤的退縮及生存期的延長，還注重患者生活質(zhì)量的提高。本研究結(jié)果顯示CDA-Ⅱ聯(lián)合化療可以提高晚期復(fù)治的非小細胞肺癌患者的腫瘤控制率及遠期生存率，改善患者生活質(zhì)量且不良反應(yīng)輕，可以耐受，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

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