馮麗華 陳毅德 鄭志高 高應勤

廈門市第二醫(yī)院腫瘤內科，福建 廈門 361000

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長［1］，據統(tǒng)計我國肝癌發(fā)病人數占全球約55%［2］，對人民健康構成了嚴重威脅。由于肝細胞癌起病隱匿，進展迅速，且常伴肝硬化，一旦發(fā)現多已為中晚期，大多數失去了手術機會。自然生存率不超過半年，5年生存率低于5%，目前尚無特別有效的治療手段［3］。以細胞信號傳導為理論基礎的靶向治療是近期研究熱點，索拉非尼(sorafenib)是已被證實可延長晚期肝細胞癌患者總生存期的藥物，中藥華蟾素已應用于多種腫瘤的輔助治療，鑒于以上因素及方便患者治療，本研究觀察口服索拉非尼聯合華蟾素片治療原發(fā)性中晚期肝癌的臨床療效、不良反應以及患者生活質量，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月—2012年7月經我院確診為原發(fā)性肝癌中晚期的59例患者，符合“原發(fā)性肝癌診斷標準”［4］。治療方案經過會診，均為無手術及肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)指征或不愿接受手術及TACE治療、手術后復發(fā)的晚期肝細胞癌，并取得患者及家屬同意接受治療和隨訪。Karnofsky評分60分以上，肝功能Child-Pugh分級為A至B級，預計生存期3個月以上，均有可測量病灶。將患者隨機分為聯合組(n=30)和對照組(n=29)。聯合組男性25例，女性5例，平均年齡56.4歲；給予索拉非尼(德國拜耳公司生產)400 mg，每日2次，華蟾素片(安徽金蟾生化股份有限公司生產)4片，每日3次。對照組男性25例，女性4例，平均年齡55.8歲；給予單藥索拉非尼400 mg，每日2次。每月為1個治療周期，每2個周期行MRI等檢查評價療效。兩組間性別、年齡、腫瘤大小及合并肝硬化、門脈癌栓、遠處轉移情況、Karnofsky評分、疼痛評分等一般資料經統(tǒng)計學處理，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標

1.2.1 療效評估標準

按照美國癌癥研究所提出的實體瘤反應評價標準(RECIST)［5］，將療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，以CR+PR+SD計算臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)。

1.2.2 不良反應評價

不良反應分級參照NCI-CTCAE National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0版。

1.2.3 生活質量評價

參照Karnofsky評分標準，凡KPS計分提高≥10分為改善，下降≥10分為惡化，提高或下降在10分內為穩(wěn)定［6］。

1.2.4 止痛療效評價標準

疼痛強度采用數字評估法(number rating scales，NRS)，0為無痛，1~3為輕度疼痛，4~6為中度疼痛，7~10為重度疼痛。止痛療效評價標準：CR為治療后 完全無痛；PR為疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解(minimal remission，MR)為疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無效(no remission，NR)為與治療前比較無疼痛減輕。以CR+PR計算疼痛緩解率 。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

聯合組C B R(7 6.7%)明顯高于對照組(51.7%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of CBR between treatment group and control group(n)

2.2 兩組不良反應比較

兩組主要不良反應均為手足皮膚反應(hand-foot skin reaction)、腹瀉、高血壓、骨髓移植和肝功能異常等，本研究中患者均未因不良反應而退出治療。聯合組較對照組腹瀉發(fā)生率高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且兩組腹瀉多為1~2級，多在服用的前幾周明顯，且經過口服易蒙停、補充腸道有益菌群和黏膜保護劑等治療后均可控制，且隨著時間延長，多可耐受，未見其他明顯的不良反應。聯合組白細胞(white blood cell，WBC)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)指標較對照組有明顯的改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組不良反應比較Tab.2 Comparison of adverse reactions between treatment group and control group(n)

2.3 兩組生活質量比較

聯合組Karnofsky評分改善率(60.0%)明顯優(yōu)于對照組(31.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組生活質量情況比較Tab.3 Comparison of the life quality between treatment group and control group(n)

2.4 鎮(zhèn)痛效果

聯合組疼痛緩解率(73.3%)明顯高于對照組(48.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組疼痛緩解率比較Tab.4 Comparison of cancer pain relief rate between treatment group and control group(n)

3 討 論

索拉非尼是一種口服的多靶點的多激酶抑制劑，通過抑制多種酪氨酸激酶而起到阻斷腫瘤細胞增殖和血管形成的作用［7］。國際多中心的兩項Ⅲ期臨床研究均顯示，索拉非尼能有效地阻止肝癌患者病情惡化，顯著延長晚期肝癌患者的生存時間［8-9］。采用中西醫(yī)結合的方法治療晚期惡性腫瘤是我國特有的方法之一，其中華蟾素目前已被臨床廣泛應用于晚期惡性腫瘤的治療。陳華等［10］研究發(fā)現，華蟾素注射液對人肝癌HepG-2細胞增殖具有抑制作用。鄭培實等［11］體外研究發(fā)現，索拉非尼聯合華蟾素對離體肝癌細胞株SMMC-7721有協(xié)同抑制作用。

本研究結果顯示，聯合組CBR為76.7%，明顯高于對照組，較苑珩珩等［12］研究中的CBR(63.3%)有所增加，同時聯合組白細胞、肝功能和疼痛等情況明顯改善，生活質量也明顯提高。并且兩藥均為口服用藥，簡單、方便，患者依從性好，避免長時間住院點滴，減輕了患者及家屬的經濟負擔。因此，索拉非尼聯合華蟾素片可作為中晚期肝癌的一種較好的治療選擇。

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［12］苑珩珩, 白玉賢, 張婷婷, 等.以索拉非尼為基礎治療晚期肝細胞癌的療效和不良反應臨床觀察［J］.中國癌癥雜志, 2012, 22(1): 52-55.