張正川

膽道外科手術(shù)治療失誤造成的損害及其預(yù)后有時難以估測，即便是有著較豐富腹部外科經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，在親自遇見高位或肝門部膽管損傷時，也會不知何故而為，更不知如何處理為好。從外科事業(yè)的發(fā)展中也不難看出膽道并發(fā)癥始終是腹部外科的一大難題。本文主要就膽道損傷后狹窄的治療及其進(jìn)展作一簡要綜述。

1 膽道損傷后狹窄的主要治療

之前臨床上對膽管損傷后狹窄的預(yù)防和治療的常見方法主要有:對膽道損傷的早期手術(shù)修補(bǔ)吻合、對疤痕狹窄處整形后膽腸吻合、用T型管支撐或用普通支架等。但術(shù)后的再狹窄給患者帶來反復(fù)的痛苦和高昂的治療費(fèi)用。

1.1 膽道損傷的早期手術(shù)修補(bǔ)吻合 膽管損傷的修復(fù)方式主要為損傷處的縫合修補(bǔ)、膽管壁缺損小的對端吻合及缺損大的膽腸吻合術(shù)。此外，近些年來又有利用附近組織瓣的替代修復(fù)術(shù)，如膽囊頸管瓣、帶血管蒂的胃壁瓣、空腸壁瓣及臍靜脈等的修補(bǔ)，鑒于它能保留奧狄擴(kuò)約肌的功能而受到青睞，并已取得近期的良好效果，但運(yùn)用的指征尚未統(tǒng)一，也缺乏長時間的隨訪。

1.2 對疤痕狹窄處整形后膽腸吻合 損傷性膽管狹窄的外科處理遠(yuǎn)比結(jié)石性狹窄困難，術(shù)后再狹窄率高。膽管空腸黏膜對黏膜無創(chuàng)細(xì)線間斷一層吻合［1］，并放置T管支撐6～9個月以上。范圍小、瘢痕少的環(huán)狀狹窄，可行狹窄切開整形后T管支撐引流術(shù)，支撐管應(yīng)保留半年以上。但損傷性膽管狹窄大多范圍大、瘢痕多，單純T管支撐遠(yuǎn)期效果不佳。高位膽管損傷后反復(fù)膽管炎，管壁增厚，肝內(nèi)膽管不擴(kuò)張或形成炎性膽管硬化改變，是損傷性膽管狹窄治療中最難處理的情況［2］。膽道內(nèi)支撐的時間較長，目前國產(chǎn)的乳膠管和T型管均達(dá)不到膽道內(nèi)支撐的應(yīng)有要求，提高損傷性膽管狹窄的遠(yuǎn)期療效仍是當(dāng)前未能解決的難題。對于因外科治療失誤而導(dǎo)致的良性膽管狹窄，至今仍達(dá)不到較滿意的治愈率，臨床上常會遇見僅因膽囊切除后膽管損傷而最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化，門靜脈高壓，肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。

1.3 普通支架治療 普通支架作為一種近年來新興的介入技術(shù)而應(yīng)用于臨床。治療良性膽道梗阻已有10多年歷史。在許多醫(yī)院由于良性膽管狹窄行普通支架置入后，反復(fù)出現(xiàn)膽管炎、寒戰(zhàn)、發(fā)熱的患者。術(shù)中發(fā)現(xiàn)支架完全閉塞，且難于取出，而取出支架后見膽管壁已被破壞，膽道修復(fù)及重新建立極其困難。由于正常膽道Oddi括約肌的機(jī)械作用，以及肝臟每天分泌的800～1000 ml膽汁的沖刷作用，正常人的膽道系統(tǒng)基本處于無菌狀態(tài)［3］。膽腸吻合術(shù)后的患者，或膽管下端置入支架失去括約肌的保護(hù)，細(xì)菌易于返流入膽道而引起感染，使支架內(nèi)膽石形成。有人在電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，引起支架阻塞的膽石樣物質(zhì)是由細(xì)菌、游離膽色素、蛋白質(zhì)和無定型物質(zhì)組成，形態(tài)類似膽色素結(jié)石［4］。網(wǎng)眼金屬支架阻塞早期可由于支架置入膽管內(nèi)膨脹后的彈性力量，致使正常膽管上皮壓迫壞死，上皮與上皮下基質(zhì)水腫，使膽管內(nèi)細(xì)菌感染。黏膜破碎以及膽汁淤積因素使膽石形成支架腔阻塞。術(shù)中可以見到膽管內(nèi)皮破壞，肉芽生成，金屬網(wǎng)絲嵌入膽管壁內(nèi)，使支架不能移動，術(shù)中只能剪斷金屬網(wǎng)后將金屬絲逐一拔出。有文獻(xiàn)報(bào)道，普通支架置入良性膽道后兩周，即可被表面的膽道細(xì)胞所覆蓋，成為一種接近生理結(jié)構(gòu)支架。所以良性膽道疾病不適合置入普通支架。

圖1

1.4 肝門膽管十二指腸端端大口吻合、十二指腸球部與十二指腸三段端側(cè)同步吻合術(shù) 針對良性高位膽管狹窄，彭其芳等［5］設(shè)計(jì)了一種新的手術(shù)方式:肝門膽管十二指腸端端大口吻合、十二指腸球部與十二指腸三段端側(cè)同步吻合術(shù)。手術(shù)如圖1所示。此法符合生理，恢復(fù)胃腸道的連續(xù)性，采用的是十二指腸球部與十二指腸三段吻合，不易發(fā)生吻合口潰瘍，且無膽管空腸Roux-Y的空腸盲袢。同時，采用同步吻合保證了十二指腸球部與三段吻合口沒有張力，同時也減少了返流性膽管炎發(fā)生的機(jī)會，不失為治療良性高位膽管狹窄，可供選擇的、療效較好的手術(shù)方法之一。尤其適用于膽管巨大缺損和遠(yuǎn)端膽管包括Oddi括約肌毀損，無法采用生物瓣膽管修復(fù)的患者。但遠(yuǎn)期療效仍不確定。

以上治療方法，對膽道損傷后狹窄的遠(yuǎn)期療效均不理想，所以現(xiàn)國內(nèi)外均在尋求一種能治療和預(yù)防良性膽管狹窄的有效方法。

2 放射性元素預(yù)防良性管道再狹窄的研究

過去多年基礎(chǔ)、臨床研究所積累的關(guān)于放射性元素對良性管道狹窄研究信息因以下幾個原因值得注意。

2.1 Teirstein［6］等用192Ir支架治療血管狹窄取得有效進(jìn)展以來，對放射性支架的研究是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。一些研究證實(shí)輻射所致DNA鏈斷裂可導(dǎo)致p53蛋白積聚，使細(xì)胞發(fā)生周期阻滯，細(xì)胞分裂受抑制或停止，這樣可提供充分的時間促使受損的DNA得以修復(fù)，并以凋亡的方式除掉DNA受損嚴(yán)重的細(xì)胞。而PCNA與細(xì)胞周期相關(guān)，在DNA復(fù)制和核苷酸切除修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，與細(xì)胞增殖有關(guān)［7］。電離輻射后p53基因可通過干擾PCNA和DNA載體結(jié)合而影響其功能［8］。電離輻射可激活p53基因，使其功能增強(qiáng)，PCNA功能降低，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞凋亡，抑制平滑肌細(xì)胞增殖。

2.2 膽管損傷后創(chuàng)面的傷口收縮是組織修復(fù)正常的和必需的過程。但組織增生和收縮過度可導(dǎo)致瘢痕攣縮引起膽管狹窄。近年來逐漸認(rèn)識到肌成纖維細(xì)胞(MFB)與瘢痕攣縮關(guān)系密切［9］。MFB是一種在超微結(jié)構(gòu)上兼成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞兩者特征的非典型的成纖維細(xì)胞。其結(jié)構(gòu)上的特征性表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)富含微絲，微絲主要由SMA構(gòu)成［10］。MFB的收縮只與SMA的含量有關(guān)，SMA為MFB的重要標(biāo)志。肌動蛋白、肌球蛋白及Ca2+形成一個細(xì)胞內(nèi)的收縮系統(tǒng)，當(dāng)外界刺激因素存在時，收縮系統(tǒng)就會發(fā)生強(qiáng)烈而持久的收縮［11］，從而使整個創(chuàng)面組織增生、瘢痕攣縮。膽管內(nèi)放射引起MFB凋亡，MFB凋亡增加導(dǎo)致SMA表達(dá)下降，減輕膽道愈合過程中的瘢痕攣縮并造成管腔狹窄。

2.3 許多實(shí)驗(yàn)表明，電離輻射可以引起機(jī)體多種組織細(xì)胞凋亡，32P能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞凋亡［12］。電離輻射不僅能夠抑制平滑肌細(xì)胞的分裂增殖，而且能夠誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡。其在預(yù)防膽管再狹窄的過程中，誘導(dǎo)膽管平滑肌細(xì)胞凋亡可能是重要的機(jī)理。這種凋亡的機(jī)制目前認(rèn)為主要有兩種。一種傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為放射誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂是放射誘發(fā)細(xì)胞凋亡的最重要的原因［13］。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為放射可誘導(dǎo)多種細(xì)胞一系列基因表達(dá)或使另一些基因表達(dá)下調(diào)和關(guān)閉。并通過細(xì)胞膜信號-靶系統(tǒng)激活，使細(xì)胞發(fā)生凋亡，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是基因水平上的調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程，涉及許多基因的參與?，F(xiàn)在已知的細(xì)胞內(nèi)與凋亡有關(guān)的基因可分為兩大類:存活基因和致死基因。Bcl-2是迄今研究得最深入和廣泛的凋亡調(diào)控基因之一。Bcl-2高表達(dá)能抑制多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提示Bcl-2可能參與凋亡的信號途徑的最后步驟的調(diào)節(jié)［14］。它是一種膜結(jié)合蛋白，主要分布于核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體外膜，是肯定的細(xì)胞凋亡的負(fù)向調(diào)節(jié)基因，激活時可抑制放射等因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Fas系統(tǒng)與細(xì)胞凋亡存在明確關(guān)系。有研究表明，射線照射誘發(fā)小鼠神經(jīng)祖細(xì)胞凋亡過程中，F(xiàn)as基因表達(dá)明顯升高的小鼠細(xì)胞凋亡率也明顯升高，且是Fas基因先表達(dá)升高，而后出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡［15］。Fas系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制及過程為:電離輻射導(dǎo)致DNA損傷，從而激活Fas系統(tǒng)表達(dá)，F(xiàn)as基因啟動凋亡信號，通過神經(jīng)鞘磷酯酶的活化使神經(jīng)鞘磷酯分解，產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，從而激活一系列神經(jīng)酰胺依賴性蛋白激酶，啟動細(xì)胞內(nèi)磷酸化過程，最終導(dǎo)致DNA降解及細(xì)胞凋亡。Oshimi等［16］的研究表明，F(xiàn)as系統(tǒng)與其單抗結(jié)合后Ca2+內(nèi)流，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高可直接激活依賴Ca2+/Mg2+的內(nèi)源性核酸酶，從而導(dǎo)致DNA裂解、染色質(zhì)固縮而使細(xì)胞凋亡。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，輻射可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Fas的表達(dá)［17］。

以上研究表明放射性支架將來有可能是治療良性膽管狹窄的有效方法。但目前仍存在以下問題:

(1)放射性支架對良性膽管狹窄的遠(yuǎn)期療效仍無明確定論。

(2)膽管下端置入支架失去括約肌的保護(hù)，細(xì)菌易于返流入膽道而引起感染，使支架內(nèi)膽石形成，置入、取出支架對膽道的損傷亦易再狹窄;理想的解決方法是研究可吸收支架。

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