周華勇 陽斌 林貞仿 陳卉嬌 徐嚴(yán)明

Dysferlin肌病是一種定位于常染色體2p13的隱性遺傳性肌營養(yǎng)不良癥［1］，也有散發(fā)型，其臨床特點肌無力、肌萎縮。經(jīng)過不斷的研究，現(xiàn)在Dysferlin肌病包括LGMD2B、MM以及其他抗肌萎縮蛋白基因突變所導(dǎo)致的肌病如遠(yuǎn)端前群肌病、假分節(jié)型、近－遠(yuǎn)端型，高激酶血癥、很早或很晚類型，癥狀攜帶者等，臨床常見的是肢帶型營養(yǎng)不良 2B 型、Miyoshi肌病［2］。 現(xiàn)在就我院 2009 年 2 月到2011年2月的Dysferlin肌病做臨床及病理特征分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集我院神經(jīng)內(nèi)科和風(fēng)濕免疫科2009年2月到2011年2月患者共11例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合LGMD2B或MM病得臨床表型特點；②肌肉活檢免疫組化dysferlin表達缺失；③取得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合肌病臨床表現(xiàn)，但dysferlin 表達下降［3］。

1.2 方法 回顧性分析11例Dysferlin肌病的臨床特點、實驗室檢查、肌電圖、病理活檢及治療，隨訪患者目前情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有患者中男8例 （72%），女3例（28%），評價時患者平均年齡（29.2 ± 9.1）歲，發(fā)病時平均年齡 （22.2 ± 6.9）歲，病程平均 （6.9 ±3.8）年。 2例 LGMD2B 患者，男 1例、女 1例，平均發(fā)病年齡（20.5 ± 0.7）歲；平均病程（3.5 ± 0.7）年，平均經(jīng)（3±1.4）年累及遠(yuǎn)端肌群，均無家族史。9例MM患者中男7例、女2例，平均發(fā)病年齡（23.4 ± 7.1）歲；平均病程（7.0 ± 3.8）年，平均 經(jīng)（3.6 ± 2.1）年累及近端肌群；其中 2 例有家族史。2例MM有家族史，1例家族中先證者兄長現(xiàn)40歲，25歲發(fā)?。ㄒ妶D1）；另1例先證者姐姐現(xiàn)54歲，30歲發(fā)病，弟弟現(xiàn)43歲，30多歲發(fā)?。ㄒ妶D2）。

2.2 臨床特征 這份研究共有11例患者根據(jù)臨床表現(xiàn)及肌肉活檢抗dysferlin單克隆抗體免疫組化染色進行確診、分型。本組2例LGMD2B患者，首發(fā)部位1例為雙下肢近端，僅表現(xiàn)為負(fù)重后走路困難，無上樓困難、蹲位站立困難，能踮足站立，神經(jīng)系統(tǒng)查體下肢近端肌力4級，伴肌萎縮及下肢深反射減弱；1例為四肢近端肌無力，表現(xiàn)為上樓困難、蹲位站立困難，舉臂、抬肩、抬頭無力，不能行走，明顯四肢近端肌萎縮，四肢深反射減弱，肌張力下降。本組9例MM患者，首發(fā)部位均為雙下肢遠(yuǎn)端，表現(xiàn)為肌無力、踮足不能，其中3例伴肌肉僵硬。隨著病情的發(fā)展均累及下肢近端肌肉，上樓困難，蹲下后站立困難，伴明顯肌肉萎縮。3例患者累及上肢肌肉。所有患者肌張力正?；蚵詼p弱，3例患者受累肌肉僵硬。有6例下肢深反射減弱或未引出。（見表1）

圖1 病例10的家族史

圖2 病例11的家族史

表1 11例dysferlin肌病患者病例資料

2.3 輔助檢查 所有患者肌酸激酶均升高，平均為（5126.9 ± 2941.7）IU／L，LGMD2B 型肌酸激酶平均為（3820.5 ± 4674.6）IU／L，MM 型肌酸激酶平均為（5417.2 ± 2750.3）IU／L；肌電圖示 LGMD2B 患者運動神經(jīng)誘發(fā)電位波幅降低，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。安靜時均可見多處正銳波，纖顫波，輕收縮可見運動單位時限縮短，大力收縮時可見強直樣放電；MM患者同樣具有典型的肌源性受損表現(xiàn)，但是部分患者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或安靜時可見大量失神經(jīng)電位。病理活檢示LGMD2B患者各直徑肌纖維混雜分布?？梢娚⒃谧冃?、壞死及較多再生肌纖維；部分患者散在肌纖維內(nèi)可見空泡變性。可見散在核內(nèi)移現(xiàn)象及漩渦狀肌纖維。部分患者組織內(nèi)或肌內(nèi)膜處可見淋巴細(xì)胞或炎性細(xì)胞散在浸潤；纖維組織未見增生。免疫組化：肌纖維膜Dysferlin（-）。MM患者各直徑肌纖維混雜分布?？梢娚⒃谧冃?、壞死及再生肌纖維?？梢姾藘?nèi)移現(xiàn)象及漩渦狀肌纖維。部分肌纖維內(nèi)可見空泡變性，肌束內(nèi)纖維組織增生，組織內(nèi)個別小血管周圍或肌內(nèi)膜處可見淋巴細(xì)胞浸潤。蘇丹黑染色，部分患者散在肌纖維內(nèi)脂肪成分增加。ATPase染色，示兩型肌纖維鑲嵌分布。免疫組化：肌纖維膜Dysferlin（-），DystrophinR、N、C（+），Sarcoglycan α、β、δ（+）。

2.4 治療與預(yù)后 我們收集的11例患者均曾給予肌苷片、維生素E治療，有3例院外考慮肌炎進行激素治療，1例進行免疫抑制劑治療，1例進行中醫(yī)治療，均無效。Dysferlin肌病進展緩慢，收集病例中MM型患者最長病程15年，到再次就診時下肢肌力仍有3級上肢不受累及，其余隨訪2年病情無明顯變化；LGMD2B型患者隨訪最長病程4年，到再次就診時近端肌力仍有4級。1例患者患病后第3年，因感冒后肺部感染，死亡，其余隨訪2年病情無明顯變化。

3 討論

Dysferlin肌病是一種定位于染色體2p13的DYSF基因突變導(dǎo)致的肌細(xì)胞變性壞死肌病的總稱。Dysferlin蛋白編碼基因全長150KB，含有55個外顯子，外顯子大小在30～461 bp，單克隆抗體dysferlin蛋白約230 kD。肌細(xì)胞的修復(fù)中dysferlin蛋白扮演了重要的角色：觸發(fā)囊泡融合的鈣離子感受器參與肌纖維膜的融合和修復(fù)。而dysferlin蛋白缺乏導(dǎo)致膜修復(fù)障礙［4-5］。Dysferlin肌病的類型近來報道很多，主要的類型仍然是MM和LGMD2B，主要通過臨床首發(fā)部位不同來進行分型。其臨床表現(xiàn)各有差異，甚至在同一家族不同個體間類型也有不同［6］。

LGMD2B和MM屬青少年發(fā)病的常染色體隱性遺傳或散發(fā)肌病，進展緩慢。LGMD2B開始主要是近端骨盆和肩胛帶肌無力；MM主要累及下肢遠(yuǎn)端肌群，主要特征是下肢遠(yuǎn)端肌無力，肌萎縮。兩型患者肌肉CK值顯著升高，肌電圖顯示為肌源性損害，病理檢查肌纖維膜Dysferlin蛋白缺乏。

本組11例患者中LGMD2B占18%，MM患者占82%，男性占72%，女性占18%，結(jié)合國內(nèi)外統(tǒng)計［7-9］，就目前的研究表明Dysferlin肌病男性患者大于女性患者，以MM發(fā)病為主。既往研究中LGMD2B型的平均發(fā)病年齡略有差異，但在11～28歲期間發(fā)病較集中［10-12］。本組2例LGMD2B型發(fā)病平均年齡為17歲，在11～28歲這個年齡段。本組9例MM發(fā)病平均年齡為（22.2±6.9）歲，與Aoki M、A.Nalini A分別在2005年和2008年研究中 MM 型平均年齡 22 歲結(jié)果一致［10，13］。

本組LGMD2B患者在發(fā)病后2～4年出現(xiàn)上下肢遠(yuǎn)端受累；MM型有3例出現(xiàn)早期（發(fā)病12年內(nèi)）上肢受累約占33%，國外研究上肢受累比例約在30%～50%［10-12］；但均未見呼吸肌及心肌受累。本組中3例MM患者出現(xiàn)肌肉僵硬，可能與肌纖維細(xì)胞膜受損后腫脹、破壞、炎性細(xì)胞浸潤，骨骼肌組織被增生脂肪、纖維組織取代所致。本組LGMD2B型患者肌酶升高波動較大，1例為正常值的2倍，1例為30倍；MM型的患者肌酶升高波動在正常值的7.5～42倍，平均24倍，較文獻血清肌酸激酶高10～150倍比略低［14-15］。肌電圖LGMD2B與MM僅表現(xiàn)為肌源性損害者，平均病程7.6年，MM 3例（27%）出現(xiàn)肌源性損害伴神經(jīng)源性損害，平均病程5.3年，主要為神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或肌肉靜息時可見大量失神經(jīng)電位，可能神經(jīng)損害繼發(fā)于肌萎縮的改變，與進行性肌營養(yǎng)不良神經(jīng)損害發(fā)展規(guī)律不一致［16］。本組患者抗dysferlin單克隆抗體免疫組化染色dysferlin肌病肌纖維膜呈陰性，肌肉病理HE染色中LGMD2B均可見炎性細(xì)胞浸潤，多在肌內(nèi)膜處灶性區(qū)可見淋巴細(xì)胞散在浸潤；9例MM中2例（22%）可見肌內(nèi)膜處淋巴細(xì)胞散在浸潤，4例（44%）可見小血管周圍淋巴細(xì)胞或炎性細(xì)胞散在浸潤。本組11例患者肌肉活檢結(jié)果具備肌營養(yǎng)不良的典型表現(xiàn)，存在炎性細(xì)胞浸潤的共8例（72%），其頻率遠(yuǎn)高于其他肌營養(yǎng)不良，故需注意與肌炎、 其他類型肌營養(yǎng)不良相鑒別［7，17，18］。脂質(zhì)沉積性肌病癥狀、實驗室檢查、肌電圖等與dysferlin肌病相似，容易誤診，肌肉病理檢查有很好的區(qū)分度［19］。

Dysferlin肌病目前還沒有有效的治療方法，包括基因治療、細(xì)胞治療等仍處于動物模型階段。但該病進展緩慢，MM晚期主要累及四肢肌肉及頭面頸肌肉，患者喪失行走能力，LGMD2B患者不累及頭面頸肌及心肌，但也會導(dǎo)致行走能力喪失，總體來說預(yù)后較好［12，17］。

綜上所述，Dysferlin肌病多在青少年期發(fā)病，MM為主，男性多于女性，以肌無力、肌萎縮為主要特征，可早期出現(xiàn)上下肢受累，血清肌酸激酶明顯升高，肌電圖顯示為肌源性損害或伴神經(jīng)源性損害，病理檢查肌纖維膜Dysferlin蛋白缺乏或伴肌肉組織中炎性細(xì)胞浸潤的肌病。目前無根治藥物?；驒z測雖能明確診斷，但結(jié)合我國國情臨床實用性較差。我們通過dysferlin肌病的臨床特征分析可以提高對其的認(rèn)識，不足之處在于本組研究樣本量仍少，進一步的研究需要更大的樣本量。

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