甘景梨 段惠峰 楊家明 高存友 趙蘭民 劉柳成 蔣戰(zhàn)魁

應(yīng)用質(zhì)子磁共振波譜 （proton magnetic reso?nance spectroscopy，1H?MRS） 對腦內(nèi)的部分代謝物質(zhì) 如 N?乙 酰 基 天 門 冬 氨 酸 （N?acetylaspartate，NAA）、 膽 堿 復(fù) 合 物 （Choline?congtaining com?pounds，Cho） 與肌酸復(fù)合物 （Creatine compounds，Cr）等進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)［1］，慢性精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療后，左側(cè)丘腦NAA／Cr值較治療前增加，提示抗精神病藥物可能具有神經(jīng)元保護(hù)作用，而NAA／Cr值的變化可能反映了治療效果。但也有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者治療前后額葉NAA 濃度無顯著差異［2-4］，前額葉和丘腦 NAA／Cr值、Cho／Cr值也無明顯變化［5］，提示抗精神病藥物治療對神經(jīng)元的保護(hù)作用有限。不同的研究中，精神分裂癥患者的治療效果可能存在差異，是否由于這種差異而出現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝物質(zhì)的濃度改變的差異化，目前尚罕見研究報(bào)道（Pubmed 1990年～2011年）。本研究比較不同治療效果患者的1H?MRS指標(biāo)變化差異，并探討1H?MRS指標(biāo)變化與臨床療效、事件相關(guān)電位P300的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 為2009年1月至2011年5月在解放軍第91中心醫(yī)院精神疾病防治中心住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD?3）的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②治療前7 d內(nèi)未使用過任何抗精神病藥及影響腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60分；③年齡18～45歲，右利手，配合檢查；④無顱腦外傷史，無磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1個月應(yīng)用過長效抗精神病藥物；②MRI顯示存在腦部器質(zhì)性改變；③伴有嚴(yán)重軀體疾病如心、肝、腎等疾患及內(nèi)分泌疾?。虎芪镔|(zhì)或酒精依賴，精神發(fā)育遲滯；⑤月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期女性。

共入組171例患者，其中男98例，女73例；年齡18～45歲，平均（28.0±6.4）歲；受教育年限為7～17年，平均（11.4±2.4）年；口腔溫度 36.6℃～ 37.2℃，平均（36.9± 0.2）℃；病程 2～ 92，平均（23.5±12.7）個月；平均藥物劑量折合氯丙嗪劑量為（360 ± 43）mg／d。

所有受檢者或其監(jiān)護(hù)人均同意參加本研究并簽署知情同意書。本研究得到解放軍第91中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 入組患者在治療前（入院24 h內(nèi)使用抗精神病藥物治療前）、治療后（治療8周末），分別進(jìn)行 PANSS評估、MRI及1H?MRS檢查、P300檢測。

1.2.1 治療方法 入組患者均給予單一非典型抗精神病藥物，如利培酮片、阿立哌唑片、富馬酸喹硫平片、氯氮平片等治療8周。具體藥物選擇及劑量調(diào)整由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)病情等決定，以最大療效和最小不良反應(yīng)為用藥原則。治療期間不合并其他影響腦內(nèi)生化物質(zhì)代謝的藥物，以調(diào)整抗精神病藥物劑量為主，原則上盡量少用影響腦內(nèi)乙酰膽堿代謝的藥物。如出現(xiàn)明顯藥物副反應(yīng)時，給予單次對癥處理。

1.2.2 臨床評估 診斷和PANSS量表評定由2位主治醫(yī)師或以上級別醫(yī)師完成，評估前進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，PANSS量表 Kappa值為 0.82。以治療后PANSS總分減分率作為評定療效的指標(biāo)，減分率≥ 50%為有效，20% ～ 49%為改善，＜ 20%為無效［6］。PANSS減分率=（治療前總分-治療后總分）／治療前總分×100%。

1.2.3 MRI及1H?MRS 檢查 采用德國 Siemens Avanto 1.5T超導(dǎo)型MRI成像系統(tǒng)，由1名醫(yī)學(xué)影像中心高年資醫(yī)師和1名專業(yè)技師按照文獻(xiàn)［7］的方法，在本院醫(yī)學(xué)影像中心進(jìn)行檢測。利用空間定位技術(shù)根據(jù)神經(jīng)解剖圖譜的定義和描述，選取雙側(cè)前額葉和雙側(cè)丘腦對稱部位相同容積的感興趣區(qū) （region of interest，10 mm × 10 mm × 15 mm），保證同一受檢者左右側(cè)及不同受檢者之間的一致性。前額葉選取雙側(cè)側(cè)腦室前角的前方白質(zhì)區(qū)并避開腦溝和側(cè)腦室前角內(nèi)腦脊液的影響，丘腦選取側(cè)腦室后角的前方。對NAA、Cho與Cr進(jìn)行檢測，用隨機(jī)軟件（Syngo MR B15）測量 NAA、Cho、Cr的峰下面積，以Cr峰為參照，計(jì)算機(jī)自動完成NAA／Cr值、Cho／Cr值的計(jì)算。檢查室溫度控制在18℃～22℃，檢查時間統(tǒng)一安排在 16：30～18：00時。

1.2.4 P300檢測 應(yīng)用美國 Nicolet Bravo腦誘發(fā)電位儀收集數(shù)據(jù)。受試者保持清醒，并集中注意力，在屏蔽隔音室進(jìn)行。記錄電極參照國際電極10／20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)置于頭皮Pz部位，前額正中接地，雙耳乳突置參考電極。聲音刺激頻率為1.0次／秒，疊加 200次。 由靶刺激（target，T）和非靶刺激（non?target，NT）組成純音“oddball”誘發(fā)模式。NT 強(qiáng)度為60dB，規(guī)律出現(xiàn)，3ms刺激1次，占80%。認(rèn)知波即T的強(qiáng)度為95dB，隨機(jī)出現(xiàn)，穿插在非靶刺激中，占20%。根據(jù)檢測認(rèn)知心理過程的特點(diǎn)和對P300的觀察基本要求，采用兩套觸發(fā)和刺激系統(tǒng)，兩個完全獨(dú)立的分析時間窗口進(jìn)行P300的檢測，主要觀察刺激后50～600 ms的晚成分。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，三組間同側(cè)代謝產(chǎn)物比值的變化值比較采用F檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni校正；患者治療前后PANSS評分、P300指標(biāo)的比較采用配對 t檢驗(yàn)，NAA／Cr值及 Cho／Cr值的變化值與PANSS減分率、P300指標(biāo)變化值的關(guān)聯(lián)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后 PANSS評分及P300指標(biāo)的比較治療前PANSS總分為（74.5±10.2）分，治療后為（43.6 ± 8.6）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=30.30，P ＜0.01）。與治療前比較，治療后靶刺激P2、P3和非靶刺激 P2潛伏期縮短（t分別為 7.32，5.97，4.71，P均小于 0.01），波幅升高 （t分別為 7.94，8.97，13.05，P 均小于 0.01）。 見表 1。

2.2 不同療效組一般資料比較 治療8周后患者無脫落。根據(jù)PANSS減分率，分為有效組、改善組和無效組。有效組：利培酮片24例，阿立哌唑片20例，富馬酸喹硫平片19例，氯氮平片16例。改善組：利培酮片21例，阿立哌唑片17例，富馬酸喹硫平片18例，氯氮平片15例。無效組：利培酮片6例，阿立哌唑片5例，富馬酸喹硫平片6例，氯氮平片4例。

三組性別構(gòu)成（χ2=0.18，P ＞ 0.05）、年齡、受教育年限、口腔溫度、病程、藥物劑量等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F 分別為 1.68、1.56、2.11、2.16、1.48，P 均大于 0.05）。 見表 2。

2.3 不同療效組治療前后1H-MRS指標(biāo)變化值比較 3組間左側(cè)前額葉、左側(cè)丘腦、右側(cè)丘腦NAA／Cr變化值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為3.75、3.24、3.42，P 均小于 0.05）；兩兩比較顯示，有效組左側(cè)前額葉NAA／Cr變化值高于改善組和無效組（P＜0.05，P＜0.01），改善組又高于無效組 （P＜0.05）；有效組左側(cè)和右側(cè)丘腦NAA／Cr變化值均高于無效組（P均 ＜0.01），見表3。3組間各腦區(qū)Cho／Cr變化值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F分別為1.26、1.60、1.31、1.18，P 均大于 0.05），見表 4。

2.41H-MRS指標(biāo)變化值與PANSS減分率、P300指標(biāo)變化值的相關(guān)分析 左側(cè)前額葉、左側(cè)和右側(cè)丘腦NAA／Cr變化值均與PANSS減分率呈正相關(guān)（r值分別為 0.45、0.38、0.41，P 均小于 0.01），右側(cè)前額葉NAA／Cr變化值、各腦區(qū)Cho／Cr變化值與PANSS減分率無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

左側(cè)前額葉NAA／Cr變化值與靶刺激P2、P3潛伏期變化值成負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.37，-0.33，P＜0.01或P＜0.05），與靶刺激P2、P3及非靶刺激 P2波幅變化值成正相關(guān) （r值分別為 0.42，0.38，0.36，P ＜ 0.01）；左側(cè)丘腦 NAA／Cr變化值與靶刺激P2潛伏期變化值成負(fù)相關(guān)（r= -0.30，P＜0.05），與靶刺激P2及非靶刺激P2波幅變化值成正相關(guān)（r值分別為 0.40，0.35，P ＜ 0.01）；右側(cè)前額葉、右側(cè)丘腦NAA／Cr變化值與靶刺激P2潛伏期變化值成負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.33，-0.34，P＜0.05），與波幅變化值成正相關(guān) （r值分別為0.34，0.32，P ＜ 0.05）。各腦區(qū) Cho／Cr變化值與 P300指標(biāo)變化值均無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

與正常人相比，精神分裂癥患者前額葉、丘腦、海馬、扣帶回等多個腦區(qū) NAA ／Cr值降低［7-10］，Cho／Cr 值無明顯差異［7-9，11］，提示這些 腦區(qū)神經(jīng)元存在損害。這是目前應(yīng)用1H?MRS研究較一致的觀點(diǎn)，而對于肌醇（myo?inosito，MI）、谷氨酸復(fù)合 物（glutamate，Glu ／glutamine，Gln，Glx） 等的研究結(jié)果仍不一致。故本研究應(yīng)用多體素1H?MRS掃描，在同一解剖層面對前額葉和丘腦進(jìn)行定位，將NAA／Cr值、Cho／Cr值作為1H?MRS 研究指標(biāo)。由于經(jīng)典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者額葉、海馬NAA濃度或NAA／Cr值明顯低于接受非典型抗精神病藥治療的患者［12-13］，典型抗精神病藥物氟哌啶醇片可能對神經(jīng)元具有毒害作用［3］。基于上述研究發(fā)現(xiàn)，本研究僅對精神分裂癥患者給予非典型抗精神病藥物進(jìn)行治療。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)非典型抗精神病藥物治療、PANSS減分率在50%以上的精神分裂癥患者，左側(cè)前額葉NAA／Cr值增加幅度較PANSS減分率在20%～50%及低于20%的患者明顯，而且雙側(cè)丘腦NAA／Cr值增加幅度也較PANSS減分率低于20%的患者明顯；PANSS減分率與左側(cè)前額葉、左側(cè)丘腦、右側(cè)丘腦NAA／Cr變化值呈顯著正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者前額葉NAA／Cr值與PANSS 總分、陰性癥狀分呈顯著負(fù)相關(guān)［14－15］。因此，非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者隨著臨床癥狀改善、癥狀評分降低，NAA濃度呈現(xiàn)出一定程度的升高，且臨床癥狀改善相對明顯者NAA／Cr值增加幅度較大，治療效果不明顯的患者NAA／Cr變化值相對較小，說明非典型抗精神病藥物對神經(jīng)元可能具有一定的修復(fù)保護(hù)作用，并與治療效果有關(guān)，支持Szulc等［1］的研究結(jié)果。

表1 患者組治療前后P300指標(biāo)比較（n＝171）

表2 三組一般資料比較

表3 三組治療前后NAA／Cr變化值比較（）

表3 三組治療前后NAA／Cr變化值比較（）

1）與改善組比較，經(jīng) Bonferroni檢驗(yàn)，P ＜ 0.052）與無效組比較，經(jīng) Bonferroni檢驗(yàn)，P ＜ 0.013）與無效組比較，經(jīng) Bonferroni檢驗(yàn)，P ＜ 0.05

組別有效組改善組無效組n 797121左側(cè)前額葉0.054 ± 0.0191）2）0.047 ± 0.0173）0.037 ± 0.014右側(cè)前額葉0.046 ± 0.0170.043 ± 0.0140.039 ± 0.016左側(cè)丘腦0.050 ± 0.0172）0.045 ± 0.0160.038 ± 0.015右側(cè)丘腦0.051 ± 0.0182）0.046 ± 0.0170.038 ± 0.016

表4 不同療效組治療前后Cho／Cr變化值比較（）

表4 不同療效組治療前后Cho／Cr變化值比較（）

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P300是與實(shí)際刺激或預(yù)期刺激有固定時間關(guān)系的腦電位變化形成的一系列腦電波，能夠較客觀的反映認(rèn)知功能［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者的P300潛伏期指標(biāo)下降、波幅指標(biāo)增加，與陳興時等［17］的研究結(jié)果一致，提示認(rèn)知功能得到改善。適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)代謝是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)的標(biāo)志，精神分裂癥患者NAA濃度的低水平將導(dǎo)致代謝效率下降，從而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)正常發(fā)揮作用，導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害［18］。本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者治療后NAA／Cr值 （主要為左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦）增加幅度越大，P300主要的潛伏期指標(biāo)下降、波幅指標(biāo)增加越明顯。由于潛伏期及波幅指標(biāo)的改變提示大腦興奮性提高，信息加工過程加快，記憶力、注意力及思維的邏輯性得到有效的改善。提示，精神分裂癥患者左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦的NAA／Cr值增加，上述功能得到改善。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者左側(cè)前額葉NAA／Cr值與聽覺詞語記憶測驗(yàn)中的言語學(xué)習(xí)和記憶成績存在相關(guān)性［8］，與威斯康星卡片分類測驗(yàn)中的持續(xù)錯誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)［19］，支持本研究結(jié)果。因此，應(yīng)用非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，前額葉和丘腦NAA濃度的增加與認(rèn)知功能的改善有關(guān)。由于左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦的NAA／Cr值治療前后的改變還與PANSS減分率存在正相關(guān)，同時提示上述部位的NAA／Cr變化值可能更全面的反映患者臨床治療效果。

本研究結(jié)果還顯示，經(jīng)非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，不管治療效果如何，NAA／Cr值呈現(xiàn)一定的增加，Cho／Cr值并無明顯變化，與我們既往的研究結(jié)果一致［5］。而且各腦區(qū)Cho／Cr變化值與PANSS減分率、與P300指標(biāo)變化值也無顯著相關(guān)性。因此，非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者腦區(qū)Cho濃度變化無明顯影響，并與認(rèn)知功能變化的關(guān)系不明顯。

綜上所述，精神分裂癥患者的神經(jīng)元損害可能為狀態(tài)性，非典型抗精神病藥物具有一定的神經(jīng)元修復(fù)保護(hù)作用，腦質(zhì)子波譜指標(biāo)的改變與臨床療效、認(rèn)知功能恢復(fù)有關(guān)，治療前后左側(cè)前額葉和雙側(cè)丘腦NAA／Cr值的變化是體現(xiàn)療效好壞和認(rèn)知功能恢復(fù)程度的指標(biāo)，而Cho／Cr值的變化與療效與認(rèn)知功能關(guān)系不明顯，在一定程度上支持神經(jīng)發(fā)育異常假說。但本研究周期較短，也未對性別、藥物類型及治療劑量等因素進(jìn)行比較分析，還有待進(jìn)一步研究。

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