鐘程 胡建

據(jù)一項(xiàng)調(diào)查顯示，54%～72%的酒依賴患者存在對酒精強(qiáng)烈的渴望感，尤其是在臨床治療初期到恢復(fù)期的前12個(gè)月［1］?？是髮τ诰埔蕾嚨呐R床治療有著非常重要的意義，但關(guān)于其理論假說及神經(jīng)環(huán)路機(jī)制方面的研究結(jié)果不一。本文總結(jié)了近幾年的酒依賴渴求形成機(jī)制（mechanism of craving in alcohol?dependent）假說及其神經(jīng)環(huán)路，歸納了酒依賴渴求形成過程中可能潛在的神經(jīng)傳導(dǎo)通路。

1 酒依賴渴求形成機(jī)制的假設(shè)

酒依賴患者停飲后漸出現(xiàn)戒斷癥狀，如：焦慮、抑郁、無愉快感等。負(fù)性強(qiáng)化理論（negative reinforcement mechanism）推測嗜酒者為了防止發(fā)生戒斷癥狀，產(chǎn)生強(qiáng)烈的飲酒渴求，使酗酒行為強(qiáng)化［2］。而正性強(qiáng)化理論（positive reinforcement mechanism）推測酗酒行為的維持是為了 “尋求快樂”，體驗(yàn)愉悅感［2］。Robinson等提出不同的精神活性物質(zhì)所致成癮可能存在著共同的神經(jīng)環(huán)路（多巴胺神經(jīng)環(huán)路）［2］。也就是說反復(fù)飲酒增加了環(huán)路中多巴胺遞質(zhì)的釋放，喚起飲酒者的主觀愉快感，產(chǎn)生飲酒渴求。無論是正性／負(fù)性強(qiáng)化理論，還是動機(jī)敏感化理論（an incentive?sensitization theory），只假設(shè)了渴求發(fā)展到特定階段的特征，在解釋酒依賴渴求形成機(jī)制時(shí)仍存在著局限性。

以往的酒依賴渴求形成機(jī)制假說，學(xué)者們通常將其視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的一種負(fù)性強(qiáng)化。而Koob等認(rèn)為負(fù)性、正性強(qiáng)化理論不足以解釋酒依賴患者戒斷后的飲酒渴求，因此提出穩(wěn)態(tài)應(yīng)變模式理論（allostatic model），并在學(xué)說中重新修定了獎(jiǎng)賞系統(tǒng) （reward system）和反獎(jiǎng)賞系統(tǒng)（antireward system）的概念，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)主要包括多巴胺系統(tǒng)、內(nèi)啡肽、腦啡肽系統(tǒng)；反獎(jiǎng)賞系統(tǒng)主要包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素系統(tǒng)、阿片系統(tǒng)、去甲腎上腺素系統(tǒng)［3］。穩(wěn)態(tài)應(yīng)變模式理論假設(shè)酒依賴者中樞神經(jīng)系統(tǒng)為了適應(yīng)成癮狀態(tài)，不斷對抗戒斷反應(yīng)，不斷調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞／反獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，從而達(dá)到一個(gè)新的穩(wěn)定模式，但此平衡點(diǎn)已不是成癮前的水平和狀態(tài)［4］。早期愉悅感產(chǎn)生的飲酒渴求，為獎(jiǎng)賞系統(tǒng)正性強(qiáng)化，導(dǎo)致習(xí)慣性飲酒行為；后期戒斷癥狀引發(fā)的焦慮、抑郁情緒產(chǎn)生的飲酒渴求，為反獎(jiǎng)賞系統(tǒng)負(fù)性強(qiáng)化，導(dǎo)致強(qiáng)迫性覓酒行為［3-5］。二者先后作用于動機(jī)系統(tǒng)（motivation system），導(dǎo)致成癮行為形成［6］。 有研究支持這一假說，酒依賴戒斷期患者在觀看飲酒相關(guān)圖片時(shí)，腹側(cè)紋狀體多巴胺釋放減少，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能下調(diào)，成癮者主觀愉快感下降，復(fù)飲風(fēng)險(xiǎn)增大［6］。動物研究證實(shí)，酒依賴大鼠戒斷期出現(xiàn)焦慮、煩躁的情緒狀態(tài)，部分歸因于促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的異常調(diào)節(jié)，使反獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能上調(diào)［7］。穩(wěn)態(tài)應(yīng)變模式理論將酒依賴渴求形成過程假設(shè)成兩個(gè)階段，是最近提出較為新穎的一種酒依賴渴求理論假說，它既整合了以往的動機(jī)敏感化與正性／負(fù)性強(qiáng)化理論，同時(shí)也闡明了相關(guān)環(huán)境刺激誘發(fā)飲酒渴求的機(jī)制。

Koob等建議用情緒和記憶的關(guān)系來解釋暴露于飲酒相關(guān)環(huán)境誘發(fā)的渴求：二者在杏仁核內(nèi)為動態(tài)平衡過程，酒依賴者的焦慮、抑郁情緒可鞏固成癮記憶，飲酒相關(guān)環(huán)境刺激使情緒和成癮記憶相關(guān)聯(lián)，誘發(fā)酒依賴患者強(qiáng)烈的飲酒渴望［8］。Sinha等對此過程持有不同的觀點(diǎn)，他們猜測相關(guān)環(huán)境刺激可能使酒依賴患者產(chǎn)生了一種消極的情緒狀態(tài)，導(dǎo)致渴求度增加，促使正性強(qiáng)化作用轉(zhuǎn)變到負(fù)性強(qiáng)化作用，進(jìn)而認(rèn)為壓力系統(tǒng)（the stress system）和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能變化可能與酒精濫用有關(guān)［9］。然而，飲酒相關(guān)環(huán)境刺激可能使正性、負(fù)性強(qiáng)化作用相關(guān)聯(lián)的假說，卻未廣泛用于動物模型的研究中。

綜合以上假說我們發(fā)現(xiàn)，它們從不同角度出發(fā)對酒依賴渴求形成機(jī)制進(jìn)行了假設(shè)，比較一致的認(rèn)為獎(jiǎng)賞系統(tǒng)參與了此過程，而相對于它們之間是如何相互關(guān)聯(lián)、相互轉(zhuǎn)化過程的推斷，卻存在爭議。

2 酒依賴渴求相關(guān)腦區(qū)

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)與酒依賴渴求有關(guān)的大腦區(qū)域有所增加，下面主要討論近幾年備受研究者關(guān)注的幾個(gè)大腦區(qū)域：前額葉皮層（the prefrontal cortex）、伏隔核（nucleus accumbens，NAc）和背側(cè)紋狀體（dorsal striatum）。

2.1 前額葉皮層 在酒精成癮行為發(fā)展過程中，前額葉皮層發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，它有助于執(zhí)行決策控制功能，在評估獎(jiǎng)賞閾值后，調(diào)節(jié)渴求度。有研究表明紋狀體多巴胺D2受體的活性、數(shù)量與前額葉皮層區(qū)域功能的變化相關(guān)，而前額葉皮層的損壞也可能與其密切相關(guān)［10-11］。最近的研究表明，前額葉皮層調(diào)控獎(jiǎng)賞閾值的區(qū)域可以控制腹側(cè)紋狀體多巴胺的釋放，并監(jiān)管異常的多巴胺受體，進(jìn)而影響渴求度［10］。當(dāng)前額葉皮層損傷時(shí)，獎(jiǎng)賞閾值下降，使多巴胺受體活性降低，而紋狀體減少多巴胺的釋放，促使渴求度增大［10］。這些研究也說明了多巴胺的異?？梢杂绊懢埔蕾嚨男纬?，并導(dǎo)致酒精濫用的負(fù)性強(qiáng)化。

2.2 伏隔核 為控制獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的主要區(qū)域，由多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)激活，大量的研究說明伏隔核為酒依賴渴求形成的關(guān)鍵部位。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴者戒斷后，酒精相關(guān)線索激活酗酒者腹側(cè)紋狀體，且伏隔核區(qū)域活性明顯增加，酗酒者渴求度增大［12］。臨床研究中，對12名酒依賴患者（既往系統(tǒng)戒酒治療3～8次，停藥兩周后復(fù)飲）實(shí)施立體定向雙側(cè)伏隔核毀損術(shù)，1名重度酒依賴患者實(shí)施伏隔核深部腦刺激術(shù) （Deep Brain Stimulation，DBS），術(shù)后，酒依賴患者飲酒愉悅感下降，渴求度顯著降低，成癮行為趨于正常［13-14］。

2.3 背側(cè)紋狀體 學(xué)者們推測背側(cè)紋狀體為控制習(xí)慣行為的主要區(qū)域，可以鞏固“刺激-反應(yīng)”模式，選擇目標(biāo)并付諸行動。此推論在各種環(huán)境線索誘導(dǎo)大鼠在十字水迷宮中尋找食物的研究中被證實(shí)，反復(fù)訓(xùn)練可以使目的導(dǎo)向性行為轉(zhuǎn)變?yōu)榱?xí)慣性行為，且背側(cè)紋狀體參與了習(xí)慣性行為的形成［15］。影像學(xué)研究提示，酒依賴患者在飲酒相關(guān)環(huán)境誘發(fā)飲酒渴求時(shí)，背側(cè)紋狀體區(qū)域被激活，并自動觸發(fā)習(xí)慣性飲酒行為［16］。習(xí)慣性飲酒行為的強(qiáng)化使渴求變得異常強(qiáng)烈，難以抑制。利用功能磁共振成像對酒依賴嚴(yán)重性不同程度評分的人群進(jìn)行觀察時(shí)，也可得出相同的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)背側(cè)紋狀體區(qū)域活躍度與評分呈正相關(guān)，與強(qiáng)迫性飲酒渴求度呈正相關(guān)［17］。

3 酒依賴渴求神經(jīng)傳導(dǎo)通路假說

3.1 紋狀體－多巴胺螺旋電路 不同顏色的多巴胺逆行束路追蹤劑熒光金注射到紋狀體不同區(qū)域，觀察腹側(cè)被蓋區(qū)（the ventral tegmental area，VTA）多巴胺神經(jīng)元分布的研究表明（見圖 1）［18］：腹內(nèi)側(cè)紋狀體（the ventromedial striatum），伏隔核內(nèi)側(cè)殼 （medial accumbens shell）接收后內(nèi)側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)（the pos?teromedial VTA）多巴胺神經(jīng)元支配。而腹外側(cè)紋狀體（the ventrolateral striatum），伏隔核外側(cè)殼（nucleus accumbens lateral shell）和伏隔核的核心（nucleus accumbens core）接收外側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)（the posterolateral VTA）的多巴胺神經(jīng)元支配。事實(shí)上，還有許多追蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明紋狀體不同區(qū)域之間多巴胺神經(jīng)元的投射，呈螺旋上升狀，被學(xué)者們稱作紋狀體-多巴胺螺旋電路［19］：后內(nèi)側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核內(nèi)側(cè)殼-外側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核外側(cè)殼、伏隔核的核心-背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsomedial striatum，DMS）-背外側(cè)紋狀體（dorsolateral striatum，DLS）。 這種交替?zhèn)鲗?dǎo)形成螺旋結(jié)構(gòu)，可以讓簡單的飲酒行為轉(zhuǎn)變?yōu)榱?xí)慣性酗酒行為［20］。臨床研究中，實(shí)施雙側(cè)立體定向手術(shù)毀損伏隔核后，切斷了紋狀體-多巴胺螺旋電路，降低難治性酒依賴者渴求度，降低復(fù)飲風(fēng)險(xiǎn)［13］。

隨著飲酒量的增加和飲酒時(shí)間的延長，成癮者前額葉功能逐漸受損，自身行為控制能力減弱，使得刺激與反應(yīng)變得異常牢固，渴求度逐漸增強(qiáng)，習(xí)慣性酗酒轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)迫性覓酒，進(jìn)而出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，強(qiáng)烈而難以抑制的渴望讓成癮者戒酒屢屢失?。?1］。這一假說，在研究紋狀體不同區(qū)域在酒依賴渴求形成過程中扮演的不同角色的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，減少腹側(cè)紋狀體和前額葉背外側(cè)皮質(zhì)之間的神經(jīng)沖動及相互間功能調(diào)控，與酒依賴戒斷期渴求度有相關(guān)性［21］。

圖1 腹側(cè)紋狀體多巴胺投影地形圖［18］

3.2 負(fù)性情緒誘發(fā)渴求傳導(dǎo)通路 酒依賴患者戒斷期會出現(xiàn)焦慮、煩躁、軀體不適感等負(fù)性情緒，此時(shí)，酒依賴者為了緩解負(fù)性情緒，產(chǎn)生強(qiáng)烈的心理渴求，koob等把此過程假設(shè)為三條傳導(dǎo)通路［22］：①中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)-中央杏仁核（cen?tral nucleus of the amygdale，CeA）、終紋核床（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）-大腦壓力系統(tǒng)（Brain sterm）-伏隔核的核心-背側(cè)紋狀體-下丘（Thalamus）產(chǎn)生焦慮樣反應(yīng)；②中央杏仁核、終紋核床、伏隔核-海馬（Hippocampus）觸發(fā)相關(guān)飲酒記憶；③負(fù)性情緒和情緒記憶在杏仁核內(nèi)保持動態(tài)平衡［8］。有研究結(jié)果表明在酗酒期間，焦慮等負(fù)性情緒的增加與酒依賴者渴求度的增加呈正相關(guān)［9］。實(shí)驗(yàn)證明大鼠腦室內(nèi)注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑可減輕酒精戒斷帶來的焦慮樣反應(yīng)，減少覓酒次數(shù)［23］。

3.3 谷氨酸神經(jīng)元傳導(dǎo)通路 飲酒相關(guān)環(huán)境刺激酒依賴者誘發(fā)渴求時(shí)，可能是谷氨酸神經(jīng)元發(fā)揮了主導(dǎo)作用。有學(xué)者認(rèn)為，前額葉谷氨酸神經(jīng)元對飲酒的適應(yīng)性改變，可重新編碼神經(jīng)元分布，通過降低自然獎(jiǎng)賞閾值，增加飲酒渴求度來促進(jìn)成癮者強(qiáng)迫性覓酒，通過減弱認(rèn)知控制能力來加強(qiáng)“刺激-反應(yīng)”時(shí)谷氨酸神經(jīng)元的驅(qū)動力［24］。有學(xué)者推測酒依賴者戒斷后，飲酒相關(guān)環(huán)境刺激感知覺系統(tǒng)促使谷氨酸神經(jīng)元發(fā)出神經(jīng)沖動，可能涉及以下三條傳導(dǎo)通路［22-25］：①蒼白球（globus pallidus）-下丘腦-前額葉皮質(zhì)-腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核-背側(cè)紋狀體-下丘腦；②基底外側(cè)杏仁核（basolateral amyg?dale，BLA）-中央杏仁核-伏隔核-背側(cè)紋狀體-下丘腦；③海馬 （場景相關(guān)情緒記憶）-伏隔核-背側(cè)紋狀體-下丘腦。Gass等用涂有谷氨酸氧化酶（glutamate oxidase，GluOx）的生物傳感器監(jiān)測大鼠特定大腦區(qū)域谷氨酸濃度變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，飲酒相關(guān)環(huán)境刺激可引起大鼠大腦基底外側(cè)杏仁核及伏隔核核心區(qū)域谷氨酸遞質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致覓酒次數(shù)增多［26］。

4 小結(jié)

綜上所述，關(guān)于酒依賴的不同神經(jīng)生物學(xué)研究和理論假設(shè)，以及影像學(xué)研究，為人們揭開酒依賴渴求的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，闡明神經(jīng)回路適應(yīng)性生理改變提供了可能。如推測酒依賴渴求神經(jīng)傳導(dǎo)通路可能為：前額葉皮層-伏隔核-背內(nèi)側(cè)紋狀體-背外側(cè)紋狀體-下丘腦；推測酒依賴渴求神經(jīng)傳導(dǎo)通路中各區(qū)域可能存在一定聯(lián)系（前額葉皮層抑制減弱時(shí)，多巴胺傳導(dǎo)可能從腹側(cè)紋狀體轉(zhuǎn)移到背側(cè)紋狀體，實(shí)現(xiàn)小量飲酒到習(xí)慣性酗酒的轉(zhuǎn)變，愉悅感促使飲酒渴求逐漸增強(qiáng)；前額葉功能受損時(shí)，習(xí)慣性酗酒行為可能得到強(qiáng)化，形成強(qiáng)迫性覓酒，負(fù)性情緒促使飲酒渴求變得難以抑制；在酒精成癮行為的不同階段，飲酒相關(guān)環(huán)境刺激都可能誘發(fā)酒依賴者強(qiáng)烈的心理渴求）。但關(guān)于酒依賴渴求的神經(jīng)傳導(dǎo)通路形成的整個(gè)過程，酒依賴渴求形成的不同階段哪些區(qū)域占主導(dǎo)作用，以及這些功能性區(qū)域及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)是如何相互協(xié)作共同整合相關(guān)信息并最終導(dǎo)致渴求度變化等問題仍未被闡明，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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