范曉勝，亓 麟

冠心病是常見病、多發(fā)病，是當今社會危害中老年健康和生命的主要疾病，近年來研究表明，血管內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化（AS）的最早期變化，C-反應蛋白（CRP）水平可以反映動脈粥樣化損傷的脆弱性以及斑塊破裂的可能性。因此，通過檢測血管內(nèi)皮功能和CRP，并及時對其予以干預，對冠心病防治無疑有著重要的臨床價值。保利爾膠囊是近年來應用于臨床的一種蒙藥，主治心悶、氣短、心胸刺痛、眩暈、胸肋脹痛、肢麻沉重等癥，臨床主要用于治療高脂血癥［1］。筆者通過觀察冠心病患者服用保利爾膠囊前后血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（EDD）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）和CRP水平等指標的變化，探討保利爾膠囊對血管內(nèi)皮細胞功能的保護作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2010年1月在我院診治的冠心病患者87例，其中男60例，女27例，年齡（55.6±16.8）歲。入選患者均簽訂知情協(xié)議書，在接受冠狀動脈造影或成功接受經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術（PTCA）／支架置入術后，采用完全隨機設計，分為治療組和對照組。兩組患者入院后經(jīng)臨床檢查排除出血性疾病、嚴重肝腎功能不全、腫瘤等疾病。治療組44例，男31例，女13例，年齡（56.8±11.8）歲；對照組43例，男29例，女14例，年齡（54.3±12.1）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較例

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組采用常規(guī)西藥治療，包括阿司匹林、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑等。治療組在常規(guī)西藥治療的基礎上加用保利爾膠囊4粒／次，3次／日，服用1個月。兩組患者同時接受在飲食方面的一些建議。

1.2.2 血脂、CRP、ET-1、NO測定 所有患者在入選前、治療后均測定血脂、高敏C-反應蛋白（hsCRP）水平。清晨空腹12h，采血測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；用美國BECKMAN LX20自動生化分析儀進行酶法分析測定，試劑由浙江東甌生物工程有限公司生產(chǎn)。hsCRP測定采用顆粒增強的免疫透射比濁法，試劑盒由芬蘭Orion Diagnoctica公司生產(chǎn)，應用美國Beckma公司Image全自動免疫分析系統(tǒng)，ET-1含量采用放射免疫分析法，NO含量測定采用硝酸還原酶法。

1.2.3 肱動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能測定 參照Celermajer等［2］的方法，測試前停用擴血管藥物18h～24h，應用飛利浦SONOS-5500超聲診斷儀，檢查時患者平臥，7.0MHz線陣探頭置于肘窩上2cm～15cm，在血管舒張末期（心電圖顯示R時）測量肱動脈舒張末期內(nèi)徑（D0）；然后用袖套式充氣止血帶，在肘關節(jié)以下加壓300mmHg持續(xù)5min，突然放氣測量放氣45s～60s時的血管內(nèi)徑（D1）；再休息至少15min，待血管恢復正常后，于舌下含服硝酸甘油0.5mg 4min后，再次測量肱動脈內(nèi)徑（D2），然后計算肱動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能和硝酸甘油介導的肱動脈內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能（NMD），整個測試過程中，超聲探頭始終處于固定位置。

FMD=（D1-D0）／D0×100%；

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組均數(shù)比較用t檢驗，兩組以上均數(shù)比較用單因素方差分析（組間兩兩比較用q檢驗），等級資料比較用Ridit分析。

2 結(jié) 果

2.1 保利爾膠囊對血脂、CRP、ET-1、NO水平的影響 在治療后，治療組TC降低23.7%，LDL-C下降20.6%，TG下降23.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05或P＜0.01），HDL-C明顯增加（P＜0.05）；hsCRP下降20.5%，與治療前和對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組ET-1明顯下降（P＜0.05），一氧化氮（NO）明顯升高（P＜0.05），但治療組ET-1、NO較對照組變化更明顯（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂、CRP、ET-1、NO水平比較（x±s）

2.2 保利爾膠囊對肱動脈EDD的影響 治療前，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.0 5）；治療后，治療組EDD為（9.6 7±3.10）%較對照組（4.32±2.78）%明顯改善（P＜0.05）。而肱動脈NMD也得到明顯改善（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 相關性分析 采用直線相關分析方法，將ET-1、NO兩者之間進行相關性分析。研究結(jié)果顯示，冠心病患者ET-1增高與NO水平呈負相關（P＜0.01）；將 ET-1、NO與 TC、TG、LDL-C之間進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)ET-1水平的增高與TC、TG、LDL-C呈正相關 （P＜0.01），NO水平的降低與TC、TG、LDL-C呈負相關（P＜0.01）。

3 討 論

3.1 血管內(nèi)皮功能與冠心病 血管內(nèi)皮是人體的一個重要組成部分，對維持正常的血管功能起著重要的作用。血管內(nèi)皮細胞合成和釋放多種生物活性物質(zhì)維持血管功能完整性，如凝血與抗凝血之間的平衡，血管口徑和組織血流量的調(diào)節(jié)，血管壁的通透性，抑制血小板的黏附和聚集及平滑肌增殖等。所謂的內(nèi)皮功能是指在內(nèi)皮依賴性刺激（如血流切應力變化、缺血等）下，內(nèi)皮通過其產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)，發(fā)生與之相適應的反應能力。內(nèi)皮細胞功能可因缺血、缺氧、血流的機械損傷等因素而受損，導致內(nèi)皮功能障礙，NO和內(nèi)皮素（ET）是其中一對最重要的舒縮血管因子，內(nèi)皮依賴性血管舒張是通過血管活性物質(zhì)NO的釋放來調(diào)節(jié)的，在正常機體內(nèi)，NO與ET作為舒張和收縮血管的兩大對立統(tǒng)一的血管活性物質(zhì)，兩者保持著相對動態(tài)平衡。功能受損的血管內(nèi)皮合成和釋放NO減少，ET合成和釋放增加，兩者比例失衡，可導致血管舒縮異常，張力增加，使血小板黏附、聚集，導致血栓形成。

內(nèi)皮依賴性血管舒張是通過血管活性物質(zhì)NO的釋放來調(diào)節(jié)的，測定動脈對于血流增加時內(nèi)皮依賴血管舒張能力，是傳統(tǒng)無創(chuàng)性評價內(nèi)皮功能的方法。短時阻斷動脈血流后反應性充血時，內(nèi)皮功能正常的動脈在血流增加時，在來自于血流引起的剪切應力的物理刺激下，激活eNOS，使內(nèi)皮細胞釋放NO，增加環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，從而引起平滑肌細胞的松弛，而內(nèi)皮功能異常的動脈在血流增加時，這種反應降低［3］。冠心病患者存在內(nèi)皮功能異常，外周動脈和冠狀動脈血管反應一致［4］。本研究進一步證實冠心病患者的EDD明顯受損，與以前的報道一致。

冠心病是指由于冠狀動脈硬化使管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，為動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型。大量研究表明動脈粥樣硬化的形成是動脈壁細胞、細胞外基質(zhì)、血液成分（特別是單核細胞、血小板及低密度脂蛋白）、局部血流動力學、環(huán)境及遺傳學等多因素參與的結(jié)果，而動脈粥樣硬化始發(fā)于內(nèi)皮損傷［5］，內(nèi)皮損傷致內(nèi)皮功能不全可能通過下列途徑在冠心病發(fā)生和發(fā)展中起關鍵作用：導致冠狀動脈血管張力調(diào)節(jié)機能受損；加速冠狀動脈血管壁重塑過程；促進血小板活化和聚集；促進單核細胞和中性粒細胞活化和黏附。有研究表明，冠脈造影顯示的血管狹窄程度與臨床癥狀和冠脈事件并無明顯相關性，而與血管內(nèi)皮功能障礙關系密切。Uaren等［6］研究證實，穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征（ACS）均出現(xiàn)了彌漫性內(nèi)皮功能障礙。

3.2 CRP與冠心病 CRP是一種反映機體炎癥反應的靈敏指標，自20世紀90年代起越來越多的證據(jù)表明動脈粥樣硬化是血管壁的慢性炎癥［7］，炎癥在AS的各個時期都是突出的變化，而受累的動脈數(shù)量又多，可以導致全身性炎癥活性增強，表現(xiàn)為血漿中的炎性標志物較高。這些炎癥標志物中研究最多的是hsCRP，CRP水平升高可導致系統(tǒng)內(nèi)皮血管擴張能力遲鈍，減少NO生成，減弱NO活性，除了直接作用于血管內(nèi)皮細胞、促進動脈粥樣硬化的發(fā)生外，還可以促使單核細胞、粒細胞活化，直接浸潤或產(chǎn)生細胞因子，加重血管損傷及促進局部血栓形成。CRP濃度的高低可反映冠狀動脈病變炎癥反應的強弱，間接反映冠狀動脈粥樣硬化斑塊是否穩(wěn)定。

3.3 血管內(nèi)皮功能與血脂的相關性 采用直線相關分析方法，將ET-1、NO兩者之間進行相關性分析。研究結(jié)果顯示，冠心病患者ET-1增高與NO水平呈負相關（P＜0.01）；將 ET-1、NO與TC、TG、LDL-C之間進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)ET-1水平的增高與TC、TG、LDL-C呈正相關（P＜0.01），NO水平的降低與TC、TG、LDL-C呈負相關（P＜0.01）。提示血脂升高與內(nèi)皮功能受損關系密切。已有大量研究結(jié)果顯示，TC、TG升高是誘發(fā)冠心病的重要危險因素，LDL-C是冠心病的獨立危險因子，其致病原因主要在于氧化修飾的產(chǎn)物即氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）［8］，因其有很強的免疫原性，可刺激機體產(chǎn)生自身抗體并與其形成免疫復合物，促進泡沫細胞［9］的形成；還具有高度的細胞毒性，而損傷血管內(nèi)皮細胞；可引起血小板聚集，促進血栓形成和動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導內(nèi)皮表面黏附分子，產(chǎn)生單核細胞趨化性蛋白，促進血液循環(huán)中炎性細胞的黏附，并進入血管壁，釋放活性氧，使NO快速氧化失活；同時還損傷NO合酶（NOS）的信號轉(zhuǎn)導活性，使NOS表達下調(diào)，NO合成減少。另外，ox-LDL可明顯刺激內(nèi)皮細胞表達和釋放內(nèi)皮素，產(chǎn)生縮血管效應及血管平滑肌的遷移和增殖。因此，血脂升高可能是早期以及永久性的內(nèi)皮細胞激活和功能障礙的加速劑。

3.4 保利爾膠囊對冠心病患者血管內(nèi)皮功能和CRP水平的影響 保利爾膠囊是純蒙藥制劑，臨床主要用于治療高脂血癥，由廣棗、丹參、肉豆蔻、土木香、紅花、牛黃、麝香等21味藥材組成，其中廣棗具有行氣活血，養(yǎng)心，安神，抗心肌缺血，保護心功能等作用［10］，主要用于氣滯血瘀，胸痹作痛，心悸氣短，心神不安等癥；丹參能活血化瘀，活血通經(jīng)，去瘀止痛，具有加強心肌收縮力、改善心臟功能，擴張冠脈，增加心肌血流量，提高纖溶酶活性，抑制血小板聚集，抑制動脈粥樣硬化、抗血栓形成和降血脂等作用［11］；肉豆蔻溫中澀腸，行氣消食；土木香健脾和胃，調(diào)氣解郁；紅花能降低冠脈阻力，增加冠脈流量和心肌營養(yǎng)性血流量，保護和改善心肌缺血，縮小心肌梗死范圍，紅花黃色素能擴張周圍血管，降低血壓，能抑制血小板聚集，增強纖維蛋白溶解，降低全血黏度；牛黃清心，豁痰，開竅，涼肝，息風，解毒；麝香開竅醒神，活血通經(jīng)。諸藥合用，起到擴張冠脈，緩解冠脈痙攣，增加冠脈血供，減少心肌耗氧，降低血脂，抗凝等作用。動物實驗證實［12］，保利爾膠囊不但能明顯降低血清TC、TG、LDL-C的含量。提高血清中HDL-C含量，同時還能使高脂血癥動物血液黏度降低，凝血時間延長，抑制血小板聚集。說明保利爾膠囊對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)可能是多環(huán)節(jié)的，揭示對動脈硬化及冠心病的防治將有很好的作用。本研究結(jié)果顯示，保利爾膠囊使血漿ET-1水平明顯下降，NO水平明顯升高，EDD明顯改善，CRP明顯降低，提示保利爾膠囊有顯著保護血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥和改善臨床癥狀的作用。

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