江傳亮, 陳國(guó)華, 潘瑜群, 李素義

(中國(guó)藥科大學(xué) 藥物化學(xué)系,江蘇 南京 210009)

萘普西諾[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-(硝基氧基)丁酯(1)]是由法國(guó)Nicox制藥公司開(kāi)發(fā)的一種偶聯(lián)NO供體的非甾體抗炎藥，目前已經(jīng)完成Ⅲ期臨床研究。在治療骨關(guān)節(jié)炎等方面，COX-2抑制劑與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥易引起系統(tǒng)性血壓升高和胃腸道不適，而1在體內(nèi)吸收代謝釋放萘普生和NO，能明顯減少胃腸和心血管的副作用[1,2]。

合成1的文獻(xiàn)[3～9]方法較多,文獻(xiàn)[3]方法先利用甲醇鈉將2制成鈉鹽，再與3反應(yīng)得4，甲醇鈉反應(yīng)無(wú)水要求高，條件苛刻且成本高；2與3的投料摩爾比為1 ∶1，易生成雙酯副產(chǎn)物，不易分離除去；后處理采用柱色譜分離，成本高。

本文在文獻(xiàn)[3]方法的基礎(chǔ)上對(duì)其合成工藝進(jìn)行改進(jìn):(S)-萘普生(2)與1-溴-4-氯丁烷(3)反應(yīng)生成(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯(4);4與硝酸銀反應(yīng)制得1(Scheme 1)。改進(jìn)路線用三乙胺為縛酸劑、四丁基溴化銨(TBAB)為催化劑,2與3直接反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和；2與3的投料摩爾比優(yōu)化為1.0 ∶2.5，使雙酯副產(chǎn)物減少；反應(yīng)時(shí)間由12 h縮短為5 h；后處理用乙醚-正己烷重結(jié)晶，避免了柱色譜分離；收率由文獻(xiàn)方法的35.8%[3]提高到59.2%。其次在制備1時(shí)，為了減少毒性，改用丙酮-水代替乙腈作溶劑；文獻(xiàn)[3]方法使用柱色譜分離1，現(xiàn)改用低溫下加入晶種析晶的方法，得到高純度1(純度99.1%)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正);Bruker AV-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nilcolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀;島津LC-10ATvp型高效液相色譜儀[XDB-C18色譜柱；流動(dòng)相：V(甲醇) ∶V(水)=77 ∶23,流速1.0 mL·min-1;柱溫20℃;保留時(shí)間19.2 min]。

所用試劑均為化學(xué)純。

Scheme1

1.2 合成

(1)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2 18.4 g(80mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液，水20 mL，三乙胺11 mL(80 mmol), TBAB 0.03 g(0.093 mmol)和1-溴-4-氯丁烷33.8 g(200 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)5 h。加入3 mol·L-1KOH溶液60 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得類白色固體20.4 g;用乙醚/正己烷重結(jié)晶白色固體415.2 g，收率59.2%,純度98.3%(HPLC), m.p.40 ℃～41 ℃;1H NMRδ: 7.68(t,J=8.6 Hz, 3H), 7.39(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.13(d,J=10.8 Hz, 2H), 4.09(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(q,J=7.2 Hz, 1H), 3.43(t,J=5.1 Hz, 2H), 1.72(t,J=2.4 Hz, 4H), 1.57(d,J=7.2 Hz, 3H); MSm/z: 343.1{[M+Na]+}。

(2)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 16.0 g(50 mmol)的丙酮(80 mL)溶液,氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下滴加硝酸銀17.0 g(100 mmol)的水(60 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)8 h[TLC跟蹤，展開(kāi)劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶1]。減壓濃縮除去丙酮，殘余物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色油狀液體115.8 g,純度90.4%(HPLC)。

黃色油狀液體1用異丙醇溶解，于-5 ℃加晶種攪拌，析出白色固體，低溫過(guò)濾，于室溫減壓干燥得淡黃色油狀液體111.7 g，收率67.4%,純度99.1%(HPLC);1H NMRδ: 7.68(t,J=8.6 Hz, 3H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.11～7.16(m, 2H), 4.31(t,J=5.8 Hz, 2H), 4.08～4.10(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(q,J=7.2 Hz, 1H), 1.64～1.66(m, 4H), 1.57(d,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 061, 2 963, 2 831, 1 732, 1 628, 1 506, 1 484, 1 392, 1 231, 1 031, 857, 758, 700 cm-1; MSm/z: 370.1{[M+Na]+}。

[1] White W B, Schnitzer T J, Fleming R,etal. Effects of the cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator naproxcinod versus naproxen on systemic blood pressure in patients with osteoarthritis[J].Am J Cardiol,2009,104(6):840-845.

[2] Schnitzer T J, Hochberg M C, Marrero C E,etal. Efficacy and safety of naproxcinod in patients with osteoarthritis of the knee: a 53-week prospective randomized multicenter study[J].Semin Arthritis Rheum,2011,40(4):285-297.

[3] Piero D S. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation[P].WO 9 509 831,1995.

[4] 曹亮,李慧,張愷,等. 萘普西諾的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(9):644-645.

[5] Francesca B, Erminio O, Graziano C,etal. Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters[P].WO 01/10 814,2001.

[6] Aldo B, Vincenzo C, Telly F,etal. New process[P].WO 03 045 896,2003.

[7] Piero D S, Giancarlo S, Giancarlo S,etal. Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen[P].WO 2 004 020 384,2004.

[8] Kumar K N, Srinivas G, Anitha N,etal. Naproxcinod process and solid dispersion[P].WO 2 009 149 053,2009.

[9] Achim H, Gunter W, Matthias K. Process for preparing 1,4-butandiol mononitrate[P].WO 2 009 000 723,2008.