劉智英

（北京航空中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100210）

近年來，隨著廣譜抗生素、一些慢性病生存時(shí)間延長(zhǎng)以及器官移植治療的開展、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑和各種侵入性操作及腸外營(yíng)養(yǎng)的廣泛應(yīng)用，以及艾滋病的流行，真菌感染患者明顯增多，尤其是呼吸系統(tǒng)真菌感染的發(fā)病率不斷增加，延誤治療對(duì)住院患者是一個(gè)致命的威脅，為了提高對(duì)肺部真菌感染的認(rèn)識(shí)，我們對(duì)21例肺部真菌感染的老年患者進(jìn)行回顧性的分析總結(jié)。

1 材料與方法

采取回顧性的方法對(duì)本院呼吸科2009年至2011年10月期間痰、血進(jìn)行檢查對(duì)真菌陽性者進(jìn)行分析。

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

依據(jù)深部真菌感染符合：臨床癥狀、體征和下列3種實(shí)驗(yàn)室結(jié)果陽性之一者，直接鏡檢發(fā)現(xiàn)大量菌絲和孢子，多次培養(yǎng)為同一菌種；血液標(biāo)本一次陽性；病理證實(shí)。排除單純性淺部真菌病。具體如下。

1.1.1 血標(biāo)本中檢查1次陽性即確診。

1.1.2 痰中找到大量真菌菌絲和孢子，或痰中培養(yǎng)出同一菌種2次以上陽性者作為入選標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合以下標(biāo)準(zhǔn)診斷為肺部真菌感染。①除基礎(chǔ)疾病表現(xiàn)外，近期有呼吸道感染癥狀加重的表現(xiàn)；②胸片或胸部CT有滲出性改變或有真菌肺部感染相對(duì)特異的改變?nèi)缜虻腦線表現(xiàn)；③有導(dǎo)致真菌感染治療方面的誘因，如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等（長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素指靜脈應(yīng)用廣譜抗生素超過2周者，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素指靜脈或口服相當(dāng)于強(qiáng)的松0.5mg/（kg?d）以上劑量的糖皮質(zhì)激素超過2周者,長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑指口服免疫抑制藥物超過2周或靜脈化療2個(gè)療程以上者）。符合上述條件者共21例（血培養(yǎng)陽性0例，痰菌絲孢子陽性者21例次，痰培養(yǎng)2次陽性者17例次，痰培養(yǎng)，3次陽性者6例次）。

1.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：指臨床癥狀消失，肺部陰影吸收。好轉(zhuǎn)：指臨床癥狀減輕，肺部陰影未吸收。無變化：指臨床癥狀和肺部陰影均無變化。惡化：臨床癥狀加重肺部陰影增多。21例肺部真菌感染患者痊愈和好轉(zhuǎn)16例（76%），無變化2例（10%），惡化1例（5%），死亡4例（14%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

按計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析，對(duì)有效和死亡病例分別在診斷和治療時(shí)限進(jìn)行組間對(duì)比。

2 結(jié) 果

2.1 肺部真菌感染的基礎(chǔ)疾病，見表1。

2.2 21例肺部真菌感染的真菌類型，見表2。

2.3 有效、死亡患者在診斷和治療時(shí)限分析，見表3。

3 討 論

朱德妹教授指出深部真菌感染是指除表皮、毛發(fā)、甲床以外，真菌侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和黏膜所致的感染；其特點(diǎn)是“兩高”、“兩低”、“一快”，即發(fā)病率及病死率高[2]，檢出率及治愈率低，病情進(jìn)展快。近年來，深部真菌感染的發(fā)病率呈顯著增加趨勢(shì)。肺部真菌感染常見的有3種情況：第一種莢膜組織胞漿菌和雙相性真菌球孢子菌引起的原發(fā)性真菌感染，如多見于正常健康人臨床癥狀輕癥者多，有較強(qiáng)的地區(qū)性，國(guó)內(nèi)少見，在本組中未發(fā)現(xiàn)此種。第二種酵母菌（念珠菌）和曲菌導(dǎo)致的機(jī)會(huì)性感染，常見于感染免疫力低下和有基礎(chǔ)病的患者，既往文獻(xiàn)報(bào)道念珠菌感染到肺實(shí)質(zhì)引起的念珠菌肺炎是罕見的，目前學(xué)術(shù)界在此方面存在爭(zhēng)議[3]，其感染途徑一是由含有念珠菌的口咽部分分泌物吸入引起，我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)感染學(xué)組開展的中國(guó)肺真菌病多中心回顧性調(diào)查研究分析，162例確診的肺念珠菌病患者中，伴有腦血管占23.5%，此感染考慮與誤吸有關(guān)。其次是由念珠菌經(jīng)血流感染傳播后者主要見于免疫抑制患者。本文21例均為酵母菌，白色念珠菌感染19例，占90.47%所占比例明顯偏高，2例患者GM試驗(yàn)陽性，為臥床既往有慢性阻塞性肺疾病，給予氟康唑治療后癥狀改善；1例患者痰培養(yǎng)可見曲霉菌，此患者長(zhǎng)期臥床植物狀態(tài)，經(jīng)伏立康唑及卡泊芬凈治療后癥狀體征及影像學(xué)改善；1例痰培養(yǎng)可見曲霉菌但臨床癥狀及影像學(xué)不支持考慮污染所致。表明真菌感染存在于老年患者中，病原菌不僅是念珠菌還存在其他類型真菌。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[4]COPD患者存在的氣道纖毛清除功能下降，氣道抗菌肽減少，氣道巨噬細(xì)胞功能缺陷，中性粒細(xì)胞功能缺陷，以及Toll樣受體識(shí)別曲霉孢子及菌絲的表達(dá)降低，可使曲霉由定植進(jìn)展為感染，此外長(zhǎng)期應(yīng)用激素可顯著影響中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的分布及功能，激素本身科直接促進(jìn)曲霉的生長(zhǎng)，致使COPD患者發(fā)生IPA的概率升高，晚期COPD患者具備侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）的高風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)生IPA其死亡率為72%～95%。文獻(xiàn)報(bào)道其支氣管肺泡灌洗液GM試驗(yàn)敏感度高為85%～100%，而血為40%～55%。因此對(duì)于無腫瘤及免疫抑制劑治療的患者不能低估真菌感染的存在，尤其腦血管長(zhǎng)期臥床、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、低蛋白血癥患者，反流誤吸患者，有多次住院，充分抗感染治療不佳且病情無改善，應(yīng)該及早行氣管鏡及胸部CT檢查，及痰培養(yǎng)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查以了解有無真菌感染的特異性指標(biāo)，對(duì)比前后影像學(xué)的變化，減少激素用量，為盡早實(shí)施有效地抗真菌治療。第三種是曲菌引起的過敏反應(yīng)。國(guó)內(nèi)真菌感染常見第2、3類[5,6]。慢性阻塞性肺病、反復(fù)肺部感染、腦血管病人群發(fā)病率高，考慮與我院疾病特征及醫(yī)療區(qū)域有關(guān)，我院呼吸科器官移植手術(shù)少，放化療病人少，真菌感染在后二者發(fā)病較少。本組資料顯示21例肺部真菌感染均有基礎(chǔ)疾病，并且主要是呼吸系統(tǒng)疾病，合并有腦血管疾病和糖尿病、低蛋白血癥患者多見。結(jié)締組織病和慢性腎病、血液系統(tǒng)疾病相對(duì)少見。本組資料中約85%以上的患者合并2種以上疾病，其中以合并腦血管病最多。臨床上糖尿病患者容易合并細(xì)菌感染。我們觀察到腫瘤性疾病在呼吸系統(tǒng)疾病中有1例。除此之外，我們還注意到低蛋白血癥也是一個(gè)重要誘因，本組資料中有21例患者有低蛋白血癥12例，占病例數(shù)的57%。有報(bào)道認(rèn)為，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、低蛋白血癥、機(jī)械通氣、糖尿病這4個(gè)因素是COPD患者院內(nèi)肺部真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外認(rèn)為持續(xù)的粒細(xì)胞減少癥（外周血白細(xì)胞＜0.5×109/L持續(xù)1周）是真菌感染的主要促發(fā)因素，本組資料中1例白細(xì)胞減少，故對(duì)粒細(xì)胞低的患者應(yīng)加強(qiáng)檢測(cè)。肺部真菌感染在臨床表現(xiàn)上無特異性，臨床上有時(shí)強(qiáng)調(diào)有拉絲樣痰，但本組資料中僅3例描述有口腔黏膜有白斑，膠凍樣痰，痰液粘稠可抽出長(zhǎng)絲。肺部真菌感染在胸片上的表現(xiàn)也無特征性，與普通細(xì)菌性肺炎類似，CT較胸片更有意義，肺部真菌感染臨床和影像學(xué)征象大多缺乏特征性。本組中表現(xiàn)支氣管炎型為56%。肺部真菌感染的主要病原菌是酵母菌屬。本組資料中痰培養(yǎng)均為酵母菌屬，即白色假絲酵母菌（白色念珠菌），可見曲霉菌，未見毛霉菌屬和青霉菌屬?？紤]和我院的病種構(gòu)成、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等有關(guān)，因上呼吸道存在條件致病性真菌的定植，經(jīng)纖支鏡或經(jīng)人工氣道吸引標(biāo)本分離到此類真菌有時(shí)也很難確定其臨床意義，且嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或已屬于終末期感染，很少能耐受侵襲性診斷技術(shù)，加之經(jīng)纖維支氣管鏡（纖支鏡）防污染毛刷和環(huán)甲膜穿刺獲取下呼吸道標(biāo)本目前在臨床上尚未形成常規(guī)，肺部感染病原的確定主要仍是靠痰標(biāo)本。國(guó)內(nèi)一般采用深部痰連續(xù)3次培養(yǎng)出同一菌株作為肺部真菌感染的診斷指標(biāo)[7]，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者的研究認(rèn)為痰真菌培養(yǎng)與病理診斷有較高的符合率。本組資料全部通過痰檢查明確，因此合格的痰是至關(guān)重要的。但肺活檢組織病理學(xué)診斷是一項(xiàng)重要手段。肺部真菌感染常為二重感染，本身也可以是復(fù)合性真菌所致，而常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查很難揭示所有致病微生物，常導(dǎo)致處理上的偏頗。對(duì)痰培養(yǎng)的結(jié)果應(yīng)客觀分析，一方面強(qiáng)調(diào)了細(xì)菌的感染，勢(shì)必加強(qiáng)了抗生素的治療作用，而在這種積極抗細(xì)菌感染和抗結(jié)核無效的情況下考慮存在有真菌感染，客觀上也提供了真菌感染的可能，另一方面如果僅僅根據(jù)一次痰培養(yǎng)可見真菌，而進(jìn)行抗真菌治療勢(shì)必存在抗真菌治療過度的可能，本組資料中有2例痰真菌培養(yǎng)陽性而臨床上考慮為污染菌，因此我們認(rèn)為對(duì)痰真菌培養(yǎng)最好以3次陽性進(jìn)行抗真菌治療，同時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床癥狀體征，如果僅有一次陽性病情重根據(jù)臨床情況高度懷疑的也可積極抗真菌治療。必要時(shí)可行經(jīng)纖支鏡防污染標(biāo)本檢查，國(guó)內(nèi)翟介明等對(duì)24例擬診肺部感染的患者，采用隨機(jī)前瞻性采樣研究表明，經(jīng)纖支鏡采樣診斷率為75%，且患者均能較好的耐受纖支鏡檢查。因此，對(duì)于臨床診斷困難者，可開展纖支鏡采樣，病情較重者甚至可在床旁進(jìn)行或通過臨床癥狀特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)等檢查綜合分析，這樣對(duì)明確病原菌和氣道內(nèi)情況均有益處。

表1 肺部真菌感染相關(guān)基礎(chǔ)疾病

表2 21例肺部真菌感染的真菌類型

表3 有效、死亡患者在診斷和治療時(shí)限分析

下呼吸道或肺部真菌感染一旦發(fā)生，往往病情重、療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、預(yù)后差。本組資料顯示有效中有6例患者根據(jù)患者的個(gè)體情況及臨床癥狀體征，而未等待痰培養(yǎng)結(jié)果，較早采取氟康唑治療；本組中有3例死亡患者均在痰培養(yǎng)陽性結(jié)果之后給予抗真菌藥物治療。老年真菌感染應(yīng)克服重治輕防的傾向，預(yù)防性用藥可降低死亡率，延誤診斷和抗真菌藥物的治療可導(dǎo)致病情惡化，改善疾病的預(yù)后，因此把握治療時(shí)機(jī)和根據(jù)患者的個(gè)體情況綜合評(píng)估用藥的種類、劑量和治療時(shí)間等是十分重要的。

4 總 結(jié)

重視老年患者肺部真菌感染的存在，尤其呼吸科COPD患者合并有腦血管病臥床、低蛋白血癥、糖尿病，應(yīng)警惕真菌感染，對(duì)有喘息肺部有干鳴音，抗細(xì)菌治療不佳，應(yīng)考慮曲霉菌感染，盡快行痰培養(yǎng)及影像學(xué)相關(guān)檢查，不可忽視氣管鏡檢查在診斷的重要作用。積極治療可改善預(yù)后，對(duì)曲霉菌感染應(yīng)給予伏立康唑或卡泊芬凈治療。

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