李 勇 楊大成 馬文健

山東省滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東滕州 277500

三聯(lián)抗血小板治療在氯吡格雷抵抗患者行冠脈介入治療中的療效與安全性研究

李 勇 楊大成 馬文健

山東省滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東滕州 277500

目的 本研究通過觀察經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）患者血管舒張劑刺激磷蛋白（VASP）磷酸化（VASP-P）程度、血小板α顆粒糖蛋白（CD62P）的變化規(guī)律，探討三聯(lián)抗血小板治療在氯吡格雷抵抗患者（Clopidogrel resistance，CR）行PCI治療中的療效與安全性。 方法 選擇行冠狀動脈支架術(shù)的患者201例，隨機分為標準組（n=100）及優(yōu)化組（n=100）。標準組給予標準抗血小板治療，優(yōu)化組患者術(shù)中給予替羅非班持續(xù)泵入36～72 h，其后氯吡格雷改為150mg/d。另外選擇30例健康者作為正常對照組。觀察VASP-P、CD62P、血小板反應(yīng)性指數(shù)（PRI）及住院期間主要心血管不良事件（MACE）及出血發(fā)生率等指標。 結(jié)果 標準組及優(yōu)化組CR患者藥物治療后的CD62P和PRI均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；優(yōu)化組CR患者PCI術(shù)后36 h的CD62P和PRI較術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）?；颊逷CI術(shù)后住院期間主要心血管事件（MACE）發(fā)生率，優(yōu)化組低于標準組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；出血發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 在兩聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用鹽酸替羅非班可進一步抑制患者的血小板聚集功能。

鹽酸替羅非班；血管擴張劑刺激磷蛋白；血小板α顆粒糖蛋白；氯吡格雷抵抗；冠脈介入

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）廣泛應(yīng)用于冠心病治療，針對血小板活化和聚集的病理過程應(yīng)用抗血小板藥物，防止血栓事件的發(fā)生逐漸成為了冠心病治療的重點。制訂個體優(yōu)化的PCI圍術(shù)期及術(shù)后長期應(yīng)用抗血小板藥物的治療方案，在有效減少血栓事件的同時控制出血風(fēng)險，達到療效與安全性的最大平衡，是今后冠心病抗血小板治療的發(fā)展方向。

本研究旨在通過對氯吡格雷抵抗患者在常規(guī)兩聯(lián)抗血小板藥的基礎(chǔ)上加用鹽酸替羅非班的療效及安全性的研究，評價PCI患者應(yīng)用三聯(lián)抗血小板藥物的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科行PCI術(shù)的患者201例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者簽署知情同意書后，以隨機數(shù)字表分為標準組及優(yōu)化組。標準組100例，其中男82例，女18 例，平均（56.33±10.21）歲；優(yōu)化組 101 例，其中男 85 例，女16例，平均（57.26±8.30）歲。并排除下述患者：①2周內(nèi)服用氯吡格雷或噻氯匹啶者；②對阿司匹林或氯吡格雷過敏或不能耐受者；③半年內(nèi)有卒中或內(nèi)臟出血性疾病史者；④嚴重肝臟疾病和（或）凝血功能異常者；⑤血小板計數(shù)＜100×109/L。選擇同期健康體檢者30例為正常對照組，其中男22例，女8例，年齡 45～70 歲，平均（56.0±7.2）歲。 正常對照組在性別、年齡等方面與標準組、優(yōu)化組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），標準組、優(yōu)化組兩組間CR患者比例（標準組26例，優(yōu)化組28例）、危險因素、冠心病分型、造影結(jié)果、PCI結(jié)果、住院用藥等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 資料采集

詳細記錄患者病史、體格檢查、一般生化檢查結(jié)果，入院后擬7～10 d內(nèi)行擇期冠脈造影檢查并行PCI治療。

1.3 治療方法

1.3.1 標準組患者接受標準兩聯(lián)抗血小板治療，即入院后予阿司匹林（Bayer Health Care AG，國藥準字H20050059）300mg和氯吡格雷[賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20080090]600mg頓服，繼以阿司匹林維持量300mg/d，氯吡格雷維持量為75 mg/d，入院后測定基礎(chǔ)血小板聚集率（PAR）。用藥前后PAR差值＜10%為氯吡格雷抵抗（CR），10%～29%為半抵抗，≥30%為有反應(yīng)。

1.3.2 優(yōu)化組患者入院后予阿司匹林300mg和氯吡格雷600mg頓服，繼以阿司匹林維持量300 mg/d持續(xù)，并測定基礎(chǔ)PAR，CR患者術(shù)中給予負荷量鹽酸替羅非班（武漢遠大制藥集團，國藥準字H20041165），按10μg/kg在3 min內(nèi)推注完，繼而以 0.15 μg/（kg·min）由微量泵持續(xù)泵入 72 h，其后氯吡格雷改為150mg/d持續(xù)2周，然后75mg/d持續(xù)。1.4血小板功能測定

1.4.1 血小板聚集率測定 采用光學(xué)比濁法在血小板聚集儀（美國Helena公司）測定PAR。

1.4.2 血小板α顆粒糖蛋白（CD62P）、血小板血管擴張劑刺激磷蛋白的磷酸化（VASP-P）程度測定 分別于入院后、PCI術(shù)前及術(shù)后36 h抽取受試者肘正中靜脈血，以全血法流式細胞術(shù)檢測CD62P、VASP-P并計算出血小板反應(yīng)性指數(shù)（PRI）。

1.5 研究終點及定義

研究終點為住院期間主要心血管不良事件（MACE）和出血。MACE包括：①任何原因的死亡；②新近心肌梗死；③緊急靶血管血運重建（UTVR，包括PCI或冠脈旁路移植術(shù)）。出血并發(fā)癥根據(jù)出血程度分級標準分為：主要出血[顱內(nèi)出血或顯著出血征象伴有血紅蛋白（Hb）下降＞50 g/L]、次要出血（臨床明顯出血征象且Hb下降30～50 g/L）和輕微出血（臨床明顯出血征象且Hb下降＜30 g/L）。

1.6 觀察指標

測定各組CR患者的入院時、PCI術(shù)前及PCI術(shù)后36 h的CD62P表達率、VASP-P磷酸化程度并計算PRI。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 標準組、優(yōu)化組CR患者與正常對照組治療前CD62P、PRI比較

標準組、優(yōu)化組CR患者治療前CD62P表達率顯著高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前PRI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。標準組、優(yōu)化組CR患者CD62P表達率、PRI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前CD62P和 PRI比較（，%）

表1 治療前CD62P和 PRI比較（，%）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05

指標 CD62P表達率 PRI正常對照組（n=30）標準組CR患者（n=26）優(yōu)化組CR患者（n=28）3.61±1.31 11.53±3.46*12.19±4.16*75.65±4.92 76.05±4.57 75.95±4.69

2.2 標準組、優(yōu)化組CR患者入院時、PCI術(shù)前、PCI術(shù)后36 h CD 62P表達率、PR I結(jié)果比較

標準組、優(yōu)化組CR患者PCI術(shù)前CD62P表達率、PRI均較同組入院時明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （均P＜0.05），提示經(jīng)標準治療可抑制血小板的活化，降低血小板的活化標志物及PRI。標準組CR患者PCI術(shù)后36 h CD62P表達率、PRI較同組PCI術(shù)前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P＞0.05）；優(yōu)化組CR患者PCI術(shù)后36 h CD62P表達率、PRI較同組PCI術(shù)前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2、3。

表2 標準組、優(yōu)化組CR患者CD62P表達率比較（，%）

表2 標準組、優(yōu)化組CR患者CD62P表達率比較（，%）

注：與同組入院時比較，*P＜0.05；與同組PCI術(shù)前比較，△P＜0.05

組別 入院時 PCI術(shù)前 PCI術(shù)后36 h標準組CR患者（n=26）優(yōu)化組CR患者（n=28）11.53±3.46 12.19±4.16 8.34±2.43*8.15±2.11*8.65±3.15 3.69±2.21△

表3 標準組、優(yōu)化組CR患者PRI比較（，%）

表3 標準組、優(yōu)化組CR患者PRI比較（，%）

注：與同組入院時比較，*P＜0.05；與同組PCI術(shù)前比較，△P＜0.05

指標 入院時 PCI術(shù)前 PCI術(shù)后36 h標準組CR患者（n=26）優(yōu)化組CR患者（n=28）76.05±4.57 75.95±4.60 56.76±15.83*53.86±13.91*55.36±17.91 41.31±12.17△

2.3 標準組與優(yōu)化組PCI術(shù)后住院期間主要心血管事件和出血發(fā)生率比較（見表4）。

標準組中有4例、優(yōu)化組有2例患者在住院期間發(fā)生了心肌梗死（MI），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。

兩組中均無死亡、主要出血及次要出血病例；標準組有4例（4.00%）輕微出血患者，優(yōu)化組有5例（4.95%）輕微出血患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 標準組與優(yōu)化組治療前后MACE和出血發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

抗血小板藥物治療已經(jīng)成為PCI患者預(yù)防和治療的基石[1]。在冠脈介入治療時，各種操作啟動的新一輪的血栓形成，將直接影響PCI治療的效果[2]。目前已將阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的兩聯(lián)抗血小板治療方案列為減少冠心病，尤其是PCI術(shù)后血栓事件的標準推薦方案，使得堅持規(guī)范療程的抗血小板治療越來越重要[3]。

然而即使進行標準的抗血小板治療，仍有10%～15%的患者會發(fā)生血栓事件，而且這一比例在高危人群中更高。有研究表明，服藥后24 h的CR發(fā)生率為4%～30%[4-8]?，F(xiàn)普遍認為冠心?。–HD）患者PCI術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成與CR密切相關(guān)[9-10]。有研究表明，檢測VASP的磷酸化程度并據(jù)此計算出的PRI可特異性地評價氯吡格雷療效[11-12]。介入治療應(yīng)當(dāng)準確地識別這部分患者，對其進行更加積極的抗血小板治療，加用更強的抗血小板藥物來預(yù)防血栓事件的發(fā)生?，F(xiàn)在普遍認為血小板膜表面CD62P是具有特異性的血小板活化指標，它的升高可作為血栓疾病的病情監(jiān)測和評價血栓前狀態(tài)的有效指標，被譽為血小板功能檢測的“金標準”。

替羅非班是一種非肽類、短效、高選擇性的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它可以徹底抵制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，從而進一步減少血管主要終點事件的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，標準組CR患者及優(yōu)化組CR患者治療后的CD62P和PRI均較入院時明顯下降（P<0.05）。PCI患者的CD62P顯著高于正常對照組，經(jīng)過氯吡格雷75mg／d治療后兩組均有下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。而優(yōu)化組CR患者PCI術(shù)后36 h的血小板活化標志物較術(shù)前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。常規(guī)抗血小板治療能夠抑制血小板的激活，但對于CR患者來說，常規(guī)的抗血小板治療并不能抑制血小板的活化，加用鹽酸替羅非班對血小板的活化均有不同程度的抑制。鹽酸替羅非班顯著降低血小板的活化率，其機制可能為多途徑聯(lián)合抑制血小板的活化，采用有效的抗血小板藥物治療有助于降低其血栓發(fā)病率。

本研究觀察患者PCI術(shù)后住院期間心血管事件，標準組中有4例、優(yōu)化組有2例患者出現(xiàn)MI（4.00%vs 1.96%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組中均無死亡、主要出血及次要出血患者，標準組有4例（4.00%）輕微出血患者，優(yōu)化組有5例（4.95%）輕微出血患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究顯示，鹽酸替羅非班可顯著的降低血小板的活化標志物CD62P，減少的PCI術(shù)后住院期間的心血管主要不良事件。在兩聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用鹽酸替羅非班可進一步抑制CR患者的血小板聚集功能。針對患者臨床病情、病變特征、對抗栓治療藥物的反應(yīng)性等制定個體化的抗栓治療方案，最大程度地減少血栓事件和出血風(fēng)險，使每個患者最大程度地從不斷更新的研究成果中獲益是今后冠心病抗栓治療的發(fā)展方向。

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Research of the efficacy and safeness of triple antip latelet therapy in patients w ith Clopidogrel resistance combined w ith coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

LI Yong YANG Dacheng MAWenjian
Department of Cardiology,Tengzhou People's Central Hospital,Shandong Province,Tengzhou 277500,China

Objective To investigate the efficacy and safeness of triple antiplatelet therapy in patients with Clopidogrel resistance(CR)combined with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention(PCI)by observing the change rules of the VASP phosphorylation(VASP-P)and CD62P.Methods201 patientswith coronary stenting were enrolled and randomly assigned to optimal group (n=101)and standard group (n=100),patients in standard group were treated with standard antiplatelet therapy,patients in optimal group were pumped into Tirofiban continuously for 36-72 hours,then Clopidogrel were applied for 150 mg/d.30 healthy adults were selected as control group.VASP-P,CD62P,PRI,MACE and the incidence rate of haemorrhage were observed.ResultsCD62P and PRI in optimal group and standard group after pharmacotherapy were lower than those before the drug therapy,the differences were all statistically significant(all P<0.05);CD62P and PRI of CR patients in optimal group 36 hours after PCIwere lower than those before PCI,the differences were all statistically significant(all P<0.05).Incidence rate of MACE after PCI in optimal group was lower than that in standard group,the difference was statistically significant(P<0.05);the difference of the incidence rate of haemorrhage in the two groupswas not statistically significant(P＞0.05).ConclusionThe two united standard antiplatelet therapy combined with Tirofiban can inhibit the aggregation function of the platelet activity.

Tirofiban;Vasodilator-stimulated phosphoprotein;CD62P;Clopidogrel resistance;Percutaneous coronary intervention

R541.4

A

1673-7210（2012）12（a）-0041-03

山東省棗莊市培養(yǎng)學(xué)科帶頭人專項資金計劃 （項目編號：2010413）。

2012-08-14 本文編輯：李繼翔）