姚雪英 ，倪姍姍，周 俊，胡會永，李莉莉，萬 芳，王一刻，陳益定

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310006;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310009)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在許多國家和地區(qū)其發(fā)病率已居女性惡性腫瘤的首位，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。近年來西方國家乳腺癌的發(fā)生率和死亡率顯著降低，主要是通過對乳腺癌高危人群進行篩查和早期發(fā)現(xiàn)并采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。而在我國隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，乳腺癌發(fā)病呈顯著上升和年輕化趨勢，特別是在一些經(jīng)濟發(fā)達(dá)地區(qū)和大城市，乳腺癌發(fā)生率己躍居女性惡性腫瘤的第一位。大約有90%～95%的乳腺癌為散發(fā)性，真正家族性乳腺癌僅占5%～10%，因此還存在很多其它危險因素［1］。本研究采用1∶1配對病例對照研究方法，從遺傳、環(huán)境、生育、社會心理、個人生活習(xí)慣、飲食等方面，探討浙江地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病相關(guān)因素，為確定乳腺癌高危人群和制定有效的防治措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 病例來自2010年6月至2011年8月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院住院的新發(fā)女性乳腺癌患者(200 例)，所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診;對照選取與上述乳腺癌病例同期住院的非腫瘤、非生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的女性，按年齡相差不超過2歲進行1∶1配比，病例和對照均在浙江地區(qū)居住10年以上。

1.2 調(diào)查內(nèi)容和方法 采用統(tǒng)一的調(diào)查表進行調(diào)查，主要內(nèi)容包括:①一般情況:年齡、身高與體重、文化程度、婚姻狀況、血型、收入、工作單位和工作性質(zhì)、工作生活環(huán)境等;②個人情況:月經(jīng)史、生育史、哺乳史、避孕史等;③遺傳生物學(xué)因素:既往乳腺疾病和手術(shù)史、其它疾病和手術(shù)史、腫瘤家族史等;④生活行為方式:精神心理狀況、文胸佩戴情況、染發(fā)、化妝品、吸煙、飲酒、飲綠茶及咖啡、飲食習(xí)慣、體育鍛煉、睡眠、服用保健品和藥品情況等。由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院腫瘤學(xué)專業(yè)研究生擔(dān)任調(diào)查員，并均經(jīng)過專門培訓(xùn)。調(diào)查人員采用統(tǒng)一制定的調(diào)查表格，通過面對面問卷及調(diào)查員填寫的方式進行資料的收集。

1.3 質(zhì)量控制 正式調(diào)查之前先進行預(yù)調(diào)查，在調(diào)查過程中注重調(diào)查技術(shù)和提問方式，注意思維的連續(xù)性，由淺入深、由遠(yuǎn)及近，以助于調(diào)查對象的回憶;在詢問中病例和對照一視同仁，調(diào)查的深度和廣度在組間保持一致，并且保證調(diào)查的環(huán)境和平均時間相同，從而有效地控制了調(diào)查偏倚和回憶偏倚。對調(diào)查表按10%的比例抽樣復(fù)查。所有數(shù)據(jù)錄入前嚴(yán)格校對，對不合邏輯的數(shù)據(jù)進行核查，根據(jù)專業(yè)知識和資料可信度對變量進行取舍，最終得到的變量予以等級化賦值。

1.4 統(tǒng)計分析方法 應(yīng)用ACCESS 建立數(shù)據(jù)庫，通過SPSS16.0 軟件進行統(tǒng)計分析，病例組和對照組的年齡比較采用t 檢驗，婚姻狀況、文化程度、血型、工作性質(zhì)等使用χ2檢驗。先以α=0.05 水準(zhǔn)進行單因素條件logistic 回歸分析，篩選出有意義的變量后再進行多因素條件logistic 回歸分析。計算各因素與乳腺癌聯(lián)系的比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95% CI)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本次研究共調(diào)查病例組與對照組各200 例漢族人，病例組年齡22～76歲，平均(47.30±8.19)歲，其中絕經(jīng)前有112 例，絕經(jīng)后有88 例;對照組年齡22～77歲，平均(45.88±8.06)歲，其中絕經(jīng)前有115 例，絕經(jīng)后有85 例，兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.654，P=0.099)。兩組在婚姻狀況(χ2=0.210，P=0.647)、文化程度(χ2=0.536，P=0.765)、血型(χ2=3.245，P=0.355)、工作性質(zhì)(χ2=4.905，P=0.297)方面也未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 單因素條件logistic 回歸分析 將所有研究變量逐個與乳腺癌進行條件logistic 回歸分析，在α=0.05 水平上，共有20個暴露因素與浙江地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病有關(guān)，相關(guān)變量賦值見表1。其中呈正相關(guān)的有:惡性腫瘤家族史、乳腺癌家族史、其他惡性腫瘤家族史、一級親屬有惡性腫瘤史、近十年經(jīng)歷大型裝修、乳腺增生、工作負(fù)性事件、親友病故、文胸含鋼圈、睡覺戴文胸、常食肥肉(≥3次/周)和腌制品(＞5次/周)、睡眠質(zhì)量差;而裝修時使用環(huán)保型材料、裝修與入住間隔時間長(＞6個月)、工作單位性質(zhì)(政府機關(guān)及個體)、哺乳數(shù)(2次)、分娩數(shù)(2次)、水果攝入次數(shù)多(＞5次/周)、充足的睡眠時間(6～8 h/d)則與乳腺癌患病呈負(fù)相關(guān)(表2)。

表1 浙江地區(qū)女性乳腺癌變量賦值Table 1 Variable assignment on female breast cancer onset in Zhejiang area

2.3 多因素條件logistic 回歸分析 對單因素分析有意義的因素進一步進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素有:其它腫瘤家族史、乳腺增生、工作負(fù)性事件、睡覺時不摘文胸、肥肉和腌制品攝入次數(shù)多;保護因素則有:使用環(huán)保型裝飾材料、工作單位性質(zhì)、哺乳次數(shù)多(2次)、有充足的睡眠時間。而在單因素分析中顯示的乳腺癌家族史、一級親屬有惡性腫瘤史、近十年有大型裝修、文胸中有鋼圈、睡眠質(zhì)量不好未顯示對乳腺癌的發(fā)生有危險作用，裝修與入住間隔時間長、分娩次數(shù)和水果攝入次數(shù)多也未表現(xiàn)出明顯的保護作用(表3)。

表2 浙江地區(qū)女性乳腺癌單因素條件logistic 回歸分析Table 2 Univariate conditional logistic regression of breast cancer in Zhejiang area

表3 浙江地區(qū)女性乳腺癌多因素條件logistic 回歸分析Table 3 Multivariate conditional logistic regression of breast cancer in Zhejiang area

3 討論

3.1 社會心理因素 隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，社會心理因素對腫瘤發(fā)生的影響越來越受到重視。承受高度的工作壓力、遭受精神創(chuàng)傷和長期精神壓抑等能引起一系列的應(yīng)激反應(yīng)，包括通過調(diào)節(jié)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，引起腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增加;激活自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素，進一步引起糖皮質(zhì)激素分泌增加;另外，多巴胺、催乳素、催產(chǎn)素、神經(jīng)生長因子等也有所增加。而腎上腺素和去甲腎上腺素能通過增加血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素-6、基質(zhì)金屬蛋白酶2/9 等的生成促進腫瘤的血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。通過腎上腺素和糖皮質(zhì)激素信號通路可以抑制TH1 類細(xì)胞因子、降低T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，使抗原提呈作用下降而調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的功能得到增加，導(dǎo)致機體免疫力下降，對腫瘤的抵抗力受到影響，從而促使癌癥的發(fā)生。應(yīng)激增加的糖皮質(zhì)激素還能夠減少乳腺癌細(xì)胞的凋亡并削弱DNA 的修復(fù)功能［2］。本研究結(jié)果顯示，工作經(jīng)歷和親友病故方面負(fù)性精神因素能夠增加浙江地區(qū)女性罹患乳腺癌的風(fēng)險(OR=4.880、2.667)，是較強的發(fā)病危險因子;而工作單位性質(zhì)(政府機關(guān)、個體)則發(fā)揮了相應(yīng)的保護作用(OR=0.430)。這可能與浙江地區(qū)的人文、經(jīng)濟條件有關(guān)，經(jīng)濟相對發(fā)達(dá)、生活節(jié)奏過快、工作壓力大、競爭激烈，一定程度上增加了女性的生理和心理壓力;而政府機關(guān)或個體工作者相對輕松自由，承受的壓力有所減少。因此，心理精神因素的影響應(yīng)倍受重視。但由于個體的個性、應(yīng)對應(yīng)激能力及獲得社會心理支持的不同，使得應(yīng)激對乳腺癌發(fā)病的影響產(chǎn)生不同的意見，樂觀積極的面對應(yīng)激并獲得較多的社會支持者中未見應(yīng)激與乳腺癌有明顯的相關(guān)性，而經(jīng)常經(jīng)歷應(yīng)激性事件及悲觀消極應(yīng)對伴隨的煩惱、焦慮、疲倦和抑郁情緒是乳腺癌發(fā)病的重要危險因素［3］。因此，減少和避免過多的心理應(yīng)激、采取積極有效的應(yīng)對方式并增加社會支持可以作為預(yù)防乳腺癌發(fā)生的重要途徑。

3.2 乳腺良性疾病史及生育因素 多數(shù)研究表明，乳腺良性疾病能增加以后患乳腺癌的幾率，且與良性病變組織學(xué)類型有關(guān)。與正常女性和患非增生性乳腺良性病變者相比，曾患過增生性乳腺良性疾病的女性患乳腺癌的危險性有所增加，乳腺有不典型增生的女性乳腺癌發(fā)病的危險性則提高4 倍，而既有增生性病變又有乳腺癌家族史女性的風(fēng)險性將進一步上升，達(dá)到5 倍，其中年齡小于35歲的女性的危險度則更高［4-5］。纖維腺瘤、硬化性腺病、乳腺導(dǎo)管乳頭狀瘤、囊腫、乳腺炎癥未顯示與乳腺癌發(fā)病有明顯的線性相關(guān)，纖維變性與乳腺癌的聯(lián)系尚存在爭議［6-7］。本研究與多數(shù)研究的結(jié)果相一致，單因素及多因素模型均見乳腺增生性病變與乳腺癌呈高度關(guān)聯(lián)(OR=3.066)。因此，對有乳腺良性疾病史的女性需要進行相應(yīng)隨訪，早期發(fā)現(xiàn)，并采取相應(yīng)的預(yù)防和診療措施控制乳腺癌的發(fā)生。

生育因素與乳腺癌的關(guān)系一直是人們關(guān)注的焦點，分娩對乳腺癌有著重要保護作用，在攜帶乳腺癌易感基因(BRCA)1/2 突變者中也有明顯的影響［8］。分娩次數(shù)多、產(chǎn)后哺乳均可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，而在BRCA1 和BRCA2 突變攜帶者中卻表現(xiàn)出不同的影響:分娩數(shù)多和哺乳對BRCA1 突變者有一定的保護效應(yīng)，BRCA2 突變者分娩次數(shù)多呈危險效應(yīng)，哺乳則沒有明顯的相關(guān)性［9-10］。本研究也顯示較一致的結(jié)果，單因素分析顯示，分娩數(shù)和哺乳數(shù)多可減少乳腺癌的風(fēng)險性;多因素分析提示多次哺乳是乳腺癌的保護因素(OR=0.109)。因此，提倡適度生育和產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)對預(yù)防乳腺癌的發(fā)生具有一定的作用。

3.3 飲食及生活習(xí)慣 由于人們生活水平的提高和生活方式的改變，飲食、生活習(xí)慣與惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)引起了人們的廣泛關(guān)注。研究表明，高脂肪飲食可以增加乳腺癌發(fā)生的危險性，且對未曾使用雌激素治療的絕經(jīng)后婦女的作用更顯著［11］。而減少脂肪的攝入和適當(dāng)?shù)乜刂企w重則能降低乳腺癌的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長無病生存期［12］。腌制食物與腫瘤的發(fā)生也呈正相關(guān)，常吃腌制品可明顯增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，與其含有致癌物質(zhì)如亞硝酸鹽有關(guān)。蔬菜、水果則對乳腺癌具有保護效應(yīng)，與其有一定的抗氧化作用相關(guān)［13-14］。這在本研究中得到證實，單因素分析顯示，常吃肥肉和腌制品為乳腺癌危險因素;水果攝入次數(shù)多為保護因素。多因素分析顯示，攝入肥肉和腌制品次數(shù)多與乳腺癌發(fā)生仍存在較強的關(guān)聯(lián)性，OR 值分別為2.709、2.460。另外，文胸類型和佩戴習(xí)慣與乳腺癌也有一定的聯(lián)系。單因素分析顯示，文胸中含鋼圈及晚上睡覺戴文胸與乳腺癌之間有微弱的效應(yīng)關(guān)系;多因素分析顯示，睡覺不摘文胸與乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)(OR=1.902)。研究發(fā)現(xiàn)，體形偏瘦而乳腺較大的女性，患乳腺癌的可能性增加。文胸中有鋼圈和乳房較大者可能文胸相對較緊，睡覺戴文胸使得佩戴時間過長，影響了乳房的血液循環(huán)和淋巴液、組織液正常流通，體內(nèi)有害物質(zhì)不能得到及時清除，從而導(dǎo)致癌變的發(fā)生［15-16］。本研究的另一重要結(jié)果提示:睡眠在一定程度上影響了乳腺癌的發(fā)生。單因素分析發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差是乳腺癌的危險因素，充足的睡眠時間則成為保護因素;多因素分析顯示睡眠充足能降低乳腺癌的風(fēng)險性。Wu 等［17］研究認(rèn)為，睡眠持續(xù)時間長對乳腺癌的保護作用可能與褪黑素分泌增加有關(guān)。由此可見，在乳腺癌的危險因素中，飲食和個人生活因素的影響不容忽視。因此，在日常生活中提倡合理膳食，選擇合適舒適的文胸并養(yǎng)成良好的配戴習(xí)慣，科學(xué)的安排作息時間，保持健康的生活方式。

3.4 遺傳因素 乳腺癌具有一定的遺傳易感性，乳腺癌家族史不僅與原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，而且也增加了繼發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險［18］。本次研究結(jié)果顯示，乳腺癌家族史和一級親屬腫瘤家族史存在于單因素分析中，沒有進入調(diào)整后的多因素模型，而有其他腫瘤家族史在單因素和多因素分析中均有危險效應(yīng)，有腫瘤家族史女性患乳腺癌的風(fēng)險是無家族史者的1.571 倍，因此家族史對乳腺癌的影響還需要進一步進行大樣本的研究。近年研究顯示，BRCAl、BRCA2 是目前己知的乳腺癌高外顯遺傳易感基因，BRCA1 和BRCA2 突變攜帶者的乳腺癌終生發(fā)病風(fēng)險分別達(dá)57%～90%﹑41%～49%，而且卵巢癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險也相對上升［19］。因此，對于有惡性腫瘤家族史的女性，需要密切隨訪，必要時進行基因檢測，從而采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

3.5 環(huán)境因素 隨著經(jīng)濟的發(fā)展和工業(yè)化進程的加快，環(huán)境污染問題日益突出，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(如農(nóng)藥、去污劑等)、化學(xué)致癌物(如苯、多環(huán)芳烴等)與多種腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，乳腺癌也不例外。長期接觸甲醛、二氯甲烷、苯乙烯等有機溶劑和鉻、鈷、鎳等重金屬能明顯增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險［20］。本研究單因素分析顯示，近十年經(jīng)歷大型裝修女性發(fā)生乳腺癌的危險性增加，這可能與裝修材料中含有機材料和重金屬物質(zhì)有關(guān)，而裝修與入住間隔時間長和環(huán)保材料則能減弱這種危險性，而且環(huán)保型材料的保護作用在多因素分析中也存在，OR 值為0.517。因此，在裝修時應(yīng)選擇環(huán)保型的裝飾材料，盡量延長裝修與入住的間隔時間，有助于減少室內(nèi)污染，降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。

總之，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的多階段的過程，并由多種因素共同作用。浙江地區(qū)女性乳腺癌的危險因素與其它地區(qū)人群相比，有共同性也存在特殊性，這與浙江地區(qū)特有經(jīng)濟文化環(huán)境有著相應(yīng)的聯(lián)系，尚待進一步深入研究，但大多數(shù)因素是可以掌控的。因此可以通過加強乳腺癌預(yù)防的宣傳，增強人們的保健意識，養(yǎng)成健康的生活行為方式，提高生活質(zhì)量，減少乳腺癌的發(fā)生。

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