喻朝寧，何繼東，劉莉

(1.四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院內(nèi)二科，四川邛崍611500;2.四川省雅安市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川雅安625000)

粒細(xì)胞集落刺激因子治療糖尿病足感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

喻朝寧1，何繼東2，劉莉2

(1.四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院內(nèi)二科，四川邛崍611500;2.四川省雅安市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川雅安625000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte Colony-Stimulating Factors，G-CSF)治療糖尿病足感染(diabetic foot infections，DFI)的有效性和安全性。方法制定嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(2011年第4期)、Medline、PubMed(1978～2011年)、Embase(1978～2011年)、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)(1978～2011年)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMDisc)(1978～2011年)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2011年)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979～2011年)、萬(wàn)方學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)(1978～2011年)，并手工檢索相關(guān)會(huì)議論文集及查閱檢索到的所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，收集G-CSF治療DFI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按照國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果共納入8個(gè)試驗(yàn)包括197例患者。Meta分析結(jié)果顯示:①DFI截肢率:G-CSF治療優(yōu)于安慰劑/空白組(P=0.004);②Wanger分級(jí)下降情況:GCSF治療優(yōu)于安慰劑/空白組(P=0.001);③抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間:G-CSF與安慰劑/空白組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61，P=0.07);④副作用及并發(fā)癥發(fā)生率:G-CSF治療組無(wú)明顯治療相關(guān)副作用及并發(fā)癥的發(fā)生，與安慰劑/空白組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論目前的證據(jù)表明:G-CSF輔助治療DFI可減少截肢率，且有較好安全性。但仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進(jìn)一步積累，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

粒細(xì)胞集落刺激因子;糖尿病;足感染;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

糖尿病患者常常伴有神經(jīng)病變、血管病變以及中性粒細(xì)胞功能減退，故尤其容易引起足部感染。糖尿病足感染(diabetic foot infections，DFI)是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，流行病學(xué)資料顯示，25%的糖尿病患者合并糖尿病足，其中35%～50%最終需截肢［1］。在美國(guó)，所有非創(chuàng)傷性截肢患者中，50%患者的截肢原因是DFI控制不佳。DFI可增加住院的頻率、時(shí)間，以及下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)［2～4］。我國(guó)資料顯示［5］，全國(guó)14家三甲醫(yī)院糖尿病足患者人均住院費(fèi)用14 906元，平均住院日是26天，呈逐年上升趨勢(shì)，且合并感染及缺血的足病患者住院天數(shù)及住院費(fèi)用均明顯增加。目前，盡管多種方法用于DFI的治療，但是如何選擇更好的方法治療DFI仍然是臨床的一大難題。

粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte Colony-Stimulating Factors，G-CSF)是一種多胎鏈的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可特異性調(diào)節(jié)粒系細(xì)胞的增殖與分化，并能增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的趨化性，吞噬作用及殺菌能力;還作為傷口愈合的啟動(dòng)子，參與加速傷口愈合所必需的一系列機(jī)制如參與血管生成，而血管生成的介質(zhì)是源于炎癥細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在局部征募和增生，進(jìn)而增加局部調(diào)節(jié)愈合過(guò)程的細(xì)胞因子，如白介素-1、腫瘤壞死因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生，促進(jìn)潰瘍愈合，同時(shí)對(duì)機(jī)體應(yīng)激防御系統(tǒng)有重要意義［6，7］。研究顯示，在糖尿病及DFI患者，G-CSF尤其能增強(qiáng)粒細(xì)胞功能［8］。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于G-CSF輔助治療DFI的臨床研究已有報(bào)道，但研究結(jié)論并不一致，且大部分研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗(yàn)效能。本研究采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對(duì)G-CSF治療DFI的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)，并為今后的進(jìn)一步臨床研究指出方向和思路。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型不分文種，凡是有關(guān)G-CSF治療DFI的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的全文及摘要均予納入。

1.1.2 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為臨床試驗(yàn)納入患者的條件，即年齡≥18歲;患有DFI。排除有以下情況之一的患者:①癌性潰瘍或潰瘍惡變。②未經(jīng)治療的骨髓炎。③難以控制的高血糖(糖化血紅蛋白HbA1c＞12%)。④正在接受皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及化療治療者。⑤正在接受或過(guò)去1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)生長(zhǎng)因子、高壓氧、熱療及真空輔助閉合技術(shù)療法治療。⑥糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病高滲綜合征。⑦嚴(yán)重心肺疾病。⑧懷孕或哺乳者。

1.1.3 干預(yù)措施G-CSF治療開(kāi)始的時(shí)間、療程不限。對(duì)照組可采用空白或其他治療方法。試驗(yàn)組和對(duì)照組可同時(shí)接受相同劑量、療程的其他治療。

1.1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)①主要指標(biāo):DFI緩解時(shí)間、DFI截肢率、副作用及并發(fā)癥發(fā)生率;②次要指標(biāo):Wanger分級(jí)下降情況、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)、Medline、Embase、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)、CBMDisc、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)。手工檢索美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)會(huì)議論文集;查閱檢索到所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)索引，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)并按設(shè)計(jì)好的表格提取資料。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法進(jìn)行，質(zhì)量評(píng)價(jià)包括以下內(nèi)容:①隨機(jī)分配方法;②分配方案的隱藏;③盲法;④是否描述了失訪、退出的發(fā)生情況;⑤是否進(jìn)行了意向性分析(Intention to treat，ITT)［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 4.2.軟件進(jìn)行Meta分析。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10)，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，否則在解釋異質(zhì)性可能的原因后選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。若有足夠試驗(yàn)可進(jìn)行敏感性分析。計(jì)數(shù)資料計(jì)算OR值及其95%CI。對(duì)于計(jì)量資料，當(dāng)各臨床試驗(yàn)對(duì)同一療效指標(biāo)采用相同的測(cè)量工具進(jìn)行測(cè)量時(shí)，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區(qū)間，否則計(jì)算標(biāo)化均數(shù)差值(standardized mean difference，SMD)及其95%可信區(qū)間。各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析均采用ITT分析。當(dāng)納入足夠多研究時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。若各臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只對(duì)其進(jìn)行描述性的定性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入試驗(yàn)的特點(diǎn)及方法學(xué)質(zhì)量最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)76篇，其中計(jì)算機(jī)檢索73篇，手工檢出3篇。閱讀題目及摘要后，排除綜述類文章及信件，篩選得到治療性臨床試驗(yàn)類文章16篇，其中可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章10篇。仔細(xì)查閱全文后，2篇試驗(yàn)由于研究目的不同被排除，最終納入8個(gè)試驗(yàn)［10～17］，包括197例患者。其中5個(gè)試驗(yàn)為國(guó)外研究［10～14］，樣本量最大包括40例患者［10，11］，最小的僅為10例［15～17］。8個(gè)試驗(yàn)均有明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。4個(gè)試驗(yàn)采用盲法［10，11，13，14］，8個(gè)試驗(yàn)均明確指出兩組基線情況具有可比性。8個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告了退出失訪的情況，所有試驗(yàn)均未對(duì)療效指標(biāo)采用ITT分析［10～17］，詳見(jiàn)表1。

表1 納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估及研究特點(diǎn)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 DFI緩解時(shí)間有2個(gè)試驗(yàn)［10，12］(包括70例患者)提供了DFI緩解率的資料。Yonem等納入30例患者的RCT結(jié)果顯示，G-CSF組與對(duì)照組比較，感染緩解時(shí)間分別為(23.6±1.8)天和(22.3±1.7)天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);Gough等納入40例患者的RCT結(jié)果顯示，G-CSF組與安慰劑組比較，蜂窩組織炎緩解時(shí)間分別為5～20天和5～93天(平均12天)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。

2.2.2 DFI截肢率有5個(gè)試驗(yàn)［10～14］(包括167例患者)提供了DFI截肢率的資料。其中2個(gè)試驗(yàn)［10，14］采用雙盲，2個(gè)采用單盲［11，13］。5個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告失訪退出的情況。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(P=0.68，I=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。DFI治療組DFI截肢率為7%，對(duì)照組為24.39%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR:0.26，95%CI(0.10～0.65);P=0.004］，見(jiàn)圖1。漏斗圖分析提示無(wú)發(fā)表偏倚(圖2)。

圖2 漏斗圖

2.2.3 Wanger分級(jí)下降情況有3個(gè)試驗(yàn)［15～17］(包括30例患者)提供了Wanger分級(jí)下降情況的資料。其中3個(gè)試驗(yàn)均未采用盲法，3個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告失訪退出的情況。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(P=0.80，I=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。DFI治療組Wanger分級(jí)下降為100%，對(duì)照組為46.67%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR:12.29，95%CI(1.81～83.36);P=0.001］，見(jiàn)圖3。

圖3 DFI治療VS對(duì)照組治療對(duì)Wanger分級(jí)下降情況影響的Meta分析

2.2.3 抗生素使用時(shí)間有4個(gè)試驗(yàn)［10～13］(包括147例患者)提供了抗生素使用時(shí)間的資料。其中1個(gè)試驗(yàn)采用雙盲［10］，2個(gè)采用單盲［11，13］，4個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告失訪退出的情況。Meta分析結(jié)果顯示各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(P=0.45，I=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。DFI治療組抗生素使用時(shí)間與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD:-0.27，95%CI(-1.30～0.77);P=0.61］，見(jiàn)圖4。

圖4 DFI治療VS對(duì)照組治療對(duì)抗生素使用時(shí)間影響的Meta分析

2.2.4 住院時(shí)間有3個(gè)試驗(yàn)［10，12，14］(包括90例患者)提供了住院時(shí)間的資料。其中2個(gè)試驗(yàn)采用雙盲［10，12］，3個(gè)試驗(yàn)均報(bào)告失訪退出的情況。Meta分析結(jié)果顯示各試驗(yàn)間有異質(zhì)性(P＜0.00001，I=0%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。DFI治療組住院時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD:-3.14，95%CI(-7.10～0.27);P=0.07］，見(jiàn)圖5。

圖5 DFI治療VS對(duì)照組治療對(duì)住院時(shí)間情況影響的Meta分析

2.2.5 副作用及并發(fā)癥發(fā)生率納入各試驗(yàn)均無(wú)嚴(yán)重治療相關(guān)副作用及并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

糖尿病足的嚴(yán)重感染會(huì)造成截肢，在糖尿病足的各項(xiàng)處理中，首要的是解決好感染的問(wèn)題，它是創(chuàng)面修復(fù)、血管重建等其他治療的基礎(chǔ)。目前DFI的治療方法主要包括外科手術(shù)、抗感染以及新近出現(xiàn)的高壓氧治療(HBOT)、真空負(fù)壓封閉(VAC)、GCSF治療等，在DFI的治療中顯示了一定的療效。

G-CSF可通過(guò)增加白細(xì)胞內(nèi)超氧化物的產(chǎn)生而增強(qiáng)白細(xì)胞作用，并介導(dǎo)中性粒細(xì)胞超氧陰離子的產(chǎn)生及抗體依賴的細(xì)胞殺傷性作用［18］。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道局部表面應(yīng)用G-CSF，能促進(jìn)糖尿病脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死伴反復(fù)下肢潰瘍者潰瘍愈合并減少潰瘍復(fù)發(fā)［19～21］。幾個(gè)RCT研究亦顯示G-CSF輔助治療DFI取得較好的療效，但樣本量均較小，我們采用循證醫(yī)學(xué)的方法，以期為G-CSF輔助治療DFI的臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，2個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示，G-CSF輔助治療可以縮短DFI緩解時(shí)間，由于納入患者及療效指標(biāo)不一致，無(wú)法進(jìn)行Meta分析，僅作描述性評(píng)價(jià)，且納入2個(gè)試驗(yàn)樣本量均較小，結(jié)果解釋?xiě)?yīng)謹(jǐn)慎。納入的5個(gè)試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，G-CSF治療在截肢率上優(yōu)于安慰劑/空白對(duì)照。納入5個(gè)研究中，2個(gè)采用單盲，2個(gè)試驗(yàn)采用雙盲。漏斗圖提示無(wú)發(fā)表偏倚。但納入研究最大樣本量?jī)H40例患者，且各研究納入標(biāo)準(zhǔn)仍存在差異，需謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)果。納入3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，GCSF治療減少Wanger分級(jí)，納入3個(gè)試驗(yàn)均未采用盲法，且樣本量小。說(shuō)明結(jié)果仍存在一定的局限性。納入4個(gè)試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，G-CSF治療在抗生素使用時(shí)間上與安慰劑/空白對(duì)照差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1個(gè)試驗(yàn)采用雙盲，2個(gè)報(bào)告采用單盲，但2個(gè)試驗(yàn)納入研究樣本量較小，結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。3個(gè)試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，G-CSF治療在住院時(shí)間上與安慰劑/空白對(duì)照差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中2個(gè)試驗(yàn)采用盲法，但納入研究樣本量均較小，需謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)果，有待大樣本RCT及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)。納入各試驗(yàn)均無(wú)嚴(yán)重治療相關(guān)副作用及并發(fā)癥的報(bào)道，說(shuō)明G-CSF治療具有較好的安全性。

總之，因所發(fā)表的臨床研究方法學(xué)質(zhì)量良莠不齊，存在多種方法學(xué)局限性，故應(yīng)謹(jǐn)慎看待以上結(jié)果。目前僅能對(duì)G-CSF治療DFI的有效性及安全性做出推論。今后有必要進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本的設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCT予以證實(shí)。今后開(kāi)展的臨床研究應(yīng)充分考慮到現(xiàn)有研究的局限性，特別是在設(shè)計(jì)方案上要盡量改進(jìn)研究的方法學(xué)缺陷，盡量減少偏倚，必要時(shí)結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以為臨床應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

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A systematic review of granulocyte-colony stimulating factor in the treatment of diabetic footinfection

YU Chao-lin1，HE Ji-dong2，LIU Li2(1.The second Department of Internal Medicine，Qionglai City Medical Center Hospital，Qionglai 611500，China;2.Department of Endocrinology，The Second People's Hospital of Yaan，Yaan，625000，China)

ObjectiveTo review the effectiveness and safety of Granulocyte-Colony Stimulating Factor(G-CSF)therapy in the management of Diabetic Foot Infections(DFI).MethodsWe collected all randomized controlled trials of G-CSF for DFI by searching Cochrane Central Register of Controlled Trails(CENTRAL，vol 4，2011)，MEDLINE or PUBMED(1978～2011)，EMBASE(1978～2011)，OVID Database(1978～2011)，Chinese Biological Medicine database(CBMDisc)(1978～2011)，CNKI(1978～2011)，Chinese VIP Database(1989～2011)and WANFANG database(1978～2011)，and hand searching the bibliographies of retrieved articles and correlated proceedings as well.Then，a systematic review was conducted using the method recommended by The Cochrane Collaboration.ResultsEight trials involving 197 patients were included in the systematic review.Meta analysis showed that G-CSF therapy was superior to placebo in diabetic foot amputation rate and Wanger Classification reduction(P=0.004 and 0.001，respectively).However，there were no differences between G-CSF therapy and placebo in duration of antibiotic use，duration in hospital，rates of sideeffect and complications(P=0.61，0.07 and＞0.05，respectively).ConclusionsThe current evidence suggested that G-CSF therapy may be safe and effective in the reduction of amputation rate for patients with DFI.

Granulocyte-Colony Stimulating Factor Therapy;Diabetes mellitu;Diabetic foot infections;Systematic review;Meta-analysis

R587.29;R392.114

A

1672-6170(2012)05-0210-05

2012-03-14;

2012-07-17)