施 翔，李 亞

體育運動對人類記憶功能的影響機制很復雜，也是現(xiàn)在的研究熱點。近年研究發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律的運動能增強和保護大腦的功能；運動不僅能降低認知功能損傷、阿默海茨病和癡呆發(fā)病的風險，還能促進認知功能，包括學習和記憶這種高級腦功能形式[1]。目前通過一系列的相關動物實驗研究表明：適宜運動訓練能促進大鼠海馬內(nèi)鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ（camkⅡ）、突觸蛋白（SynapsinⅠ）和突觸后致密物蛋白質(zhì)95（PSD-95）的表達增強，有助于動物海馬等與學習記憶密切相關的腦區(qū)神經(jīng)元的增殖、存活和分化，促進突觸傳遞的長時程增強（LTP），提高實驗動物的空間記憶和被動逃避記憶能力[2-3]。CD47分子又稱整合素相關蛋白（Integrin-associated protein，IAP），最初是通過人體胎盤與整合素αⅤβ3共純化，以及從血小板與β3整合素共同免疫沉淀之后形成，廣泛地表達于各種血細胞（紅細胞、淋巴細胞、血小板、單核細胞和中性粒細胞）表面，以及胎盤、肝和腦組織中[4]。它是一種50KD的膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族的成員，其配體有整合素分子、信號調(diào)節(jié)蛋白（singalregulatingproteins，slRps）以及血小板凝血酶敏感蛋白（thrombospondin，TsP）[5]。CD47分子是通過與其配體相互作用而對機體發(fā)揮重要的調(diào)控作用。目前對CD47的研究主要集中在紅細胞溶血疾病的治療、對免疫調(diào)控作用的影響以及在卵巢癌治療中的靶點作用，關于CD47在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究報道甚少[6-8]。國外神經(jīng)生物學家通過蟲媒病毒（Sindbis virus）作為逆轉錄基因載體對大鼠進行了基因載體介導實驗研究，提出了CD47在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的發(fā)育早期能明顯地有利于樹突的生長，其在促進大腦皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)育以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整合上具有一定的積極作用[9]。

本研究旨在前人研究的基礎上，驗證長期中度跑步運動訓練是否可以改善BALB/c小鼠學習記憶行為的表現(xiàn)，同時進一步分析其背后的生理生化機制是否牽涉CD47的表達，為研究運動對學習記憶促進作用的機理提供新的理論和實驗依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 實驗動物 本實驗采用11周齡的健康雄性BALB/c品系小鼠共40只，體重20～25 g，購買于上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。動物飼養(yǎng)在標準的塑膠鼠籠，分籠飼養(yǎng)，每籠5只，給予充分的飼料及飲水。動物飼養(yǎng)室的溫度維持在23℃～26℃，濕度維持在60%，光照時間在7：00～19：00之間。

1.1.2 實驗材料 大小鼠跑步機購于美國HARVARD公司；BA-200小鼠避暗儀購于上海軟隆科技發(fā)展有限公司，產(chǎn)品型號為 BW-BTM703；分光光度計（Eppendorf Biophoto，USA）；腎上腺皮質(zhì)酮檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）購于英國IDS公司，貨號AC-14F1；考馬斯亮藍試劑盒購于南京建成生物公司；組織蛋白裂解液購于碧云天RIPA裂解液，產(chǎn)品編號為P0013B；凝膠成像系統(tǒng)（Kodak Image Station 4000R，USA）。

1.2 方 法

1.2.1 實驗方案 本研究利用跑步機使11周齡小鼠接受2、3、4周的長期中度運動訓練。運動訓練都在白天進行。當小鼠11周大時，先進行熟悉適應訓練，跑步機轉速為9 m/min，每天10 min。5天之后把動物隨機分成運動訓練組和對照組，2組按如下方案進行分配。

（1）運動訓練組小鼠20只，在適應訓練后接受2、3、4周的運動訓練，實驗組的運動訓練強度參照謝康玲文章[10]的小鼠運動訓練中的中強度運動訓練方式進行設置。運動訓練開始的第1周，跑步機的轉速設定為9 m/min，跑步20 min，每天逐漸遞增10 min，直到60 min為止；第2周開始轉速設定為9 m/min，每天運動60 min；第3～4周轉速設定為10 m/min，每天運動60 min。急性運動試驗，運動組將接受單次急性運動，跑步機的轉速為9 m/min，時長為60 min。

（2）對照組小鼠20只，在適應訓練后放在跑步機上10 min但不運動；在急性運動試驗中，同樣采取放在跑步機上10 min但不運動的方案。

（3）以上實驗方案進行2次重復，第1次重復，在小鼠訓練運動結束后0 h和24 h 2個時間后對小鼠進行組織取樣，測定腎上腺皮質(zhì)酮濃度等相關指標；第2次重復，通過小鼠避暗實驗觀察BALB/c小鼠恐懼記憶形成表現(xiàn)。

1.2.2 組織取樣 上述各組小鼠根據(jù)實驗方案，在預定的時間內(nèi)用10%水合氯醛（300 mg/kg）腹腔麻醉后，眼眶取血處死小鼠后快速斷頭取腦。在預冷的0.01PBS取出雙側海馬組織和小腿比目魚肌，置于液氮速凍后，放置-80℃冰箱進行保存。血液在冰上靜置30 min后，在4℃下2 000 g離心30 min，收集上清放置-80℃冰箱進行保存。

1.3 相關指標的測定

1.3.1 檸檬酸合酶活性的測定 將肌肉放置室溫5 min后加入裂解液（0.1M Tris buffer+0.1%Triton X-100）勻漿，在4℃下15 000 rmp離心15 min后，取上清到離心管，調(diào)整蛋白質(zhì)的濃度到1.5μg/μL，參照SRERE的方法測定檸檬酸合酶活性[11]。配置測定溶液（含有 0.1 mol/L Tris-HCl（Ph8.1），0.1 mmol/L 5-5'-二硝基苯，0.3 mmol/L乙酰輔酶A，0.5 mmol/L/草酰乙酸）。具體方法如下：將測定溶液990μL置于分光光度計中30℃預熱 3 min后加入10μL樣本（蛋白質(zhì)含量為1.5μg/μL），總體積為1 mL混勻后，5 s記錄412 nm處吸光度增加的速率。計算公式如下：樣本酶活性（IU）=（△A/min×T.V×106）/（ζ×1×S.V），其中△A/min為每分鐘吸光度的變化；TV為反應系統(tǒng)總體積；SV為樣本體積；ζ為被測物（產(chǎn)物或底物）的摩爾吸光系數(shù)；ζ=16.595×103 mol/L，活力以nmol/min/mg蛋白表示。

1.3.2 腎上腺皮質(zhì)酮濃度的測定 該試劑盒應用競爭性酶聯(lián)免疫分析法，采用抗腎上腺皮質(zhì)酮多克隆抗體包被于聚苯乙烯微孔板內(nèi)表層。標準品、質(zhì)控品和稀釋樣品與腎上腺皮質(zhì)酮標記酶在微孔中一同孵育過夜（2℃～8℃），洗滌微孔后加入TMB，在405 nm波長處測量所有孔的吸光度。所有操作根據(jù)試劑盒說明書進行。大小鼠血清樣本中腎上腺皮質(zhì)酮的濃度參考范圍：23～363 ng/mL。

1.3.3 避暗實驗 實驗前將避暗潛伏期大于180 s的小鼠棄去不用。避暗儀暗室底部銅柵通36 v、50 Hz交流電，先將小鼠放入避暗儀反應箱中訓練3 min，小鼠受電擊逃往明室。正式測試開始時，將小鼠背對洞口放入明室，小鼠進入暗室則受到電擊，避暗儀自動記錄小鼠5 min內(nèi)首次進入暗室的時間，即為避暗潛伏期。第1天上午9：00開始訓練實驗，次日上午9：00（訓練實驗24 h后）進行測試，記錄5 min內(nèi)小鼠避暗潛伏期，即為BALB/c小鼠恐懼記憶形成的模型[12]。

1.3.4 CD47蛋白質(zhì)表達量的測定 稱取一定量的海馬組織，加入碧云天RIPA裂解液，在冰上勻漿，4℃12 000 g離心15 min后取上清，利用考馬斯亮藍試劑盒測定所提取總蛋白的濃度。將不同組別的小鼠海馬組織勻漿液上清定成相同的量后，加入1×上樣緩沖液在沸水中煮沸5 min。平衡各上樣孔的蛋白量后，按照每孔30μg，配置12%分離膠和5%的積層膠。積層膠采用70 mV電流電泳60 min；分離膠段采用100 mV電泳約120 min或待溴酚藍跑至分離膠底部上1 cm時終止電泳。將積層膠切去后，用濕轉法檢測總蛋白中CD47和β－actin的表達量。PVDF膜轉膜前用甲醇浸泡30 s，然后用轉移液浸泡5 min，采用200 mA電流轉膜90 min。轉膜完成后，用5%脫脂奶粉的封閉液4℃封閉過夜，室溫下封在封閉液中孵育CD47、β－actin蛋白一抗和羊抗小鼠IgG二抗各1 h。用TBST洗膜后通過ECL法進行顯色，在凝膠成像系統(tǒng)下觀察，Quantity One v4．6．2軟件對結果進行分析和比較。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS15．0統(tǒng)計軟件進行分析，所有的定量數(shù)據(jù)均先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標準差（±sD）來表示。2組資料的比較采用獨立樣本T檢驗、皮質(zhì)酮和避暗實驗在組內(nèi)和不同組間的比較采用配對T檢驗和獨立樣本t檢驗。在不同組和不同時間點CD47變化用蛋白濃度灰度比值進行分析，采用兩因素析因設計資料的方差分析，其中P＜0．05。

2 實驗結果

2.1 長期中度跑步機運動后檸檬酸合成酶活性的變化

圖1 長期中度跑步機運動后檸檬酸合成酶活性的變化

在經(jīng)過4周中度運動訓練之后，運動組的檸檬酸合成酶活性（0．201±0．018）大于對照組（0．170±0．017），且差異顯著（t=3．50，P=0．004）（見圖 1）。Figure 1 detecting the citrate synthase（CS）after long-term and moderate treadmill exercise training

2.2 長期中度跑步機運動后不同時間點腎上腺皮質(zhì)酮的濃度

表1結果顯示：4周最后一次運動后0 h，運動組腎上腺皮質(zhì)酮濃度為 86．69±18．07 ng/ml，大于對照組（44．17±7．29 ng/ml），且差異顯著（P＜0．05）；實驗后24 h，運動組的腎上腺皮質(zhì)酮濃度與0 h時相比，有顯著降低（P＜0．05），此時的濃度為 47．57±10．43 ng/ml，與對照組的（45．04±7．02 ng/ml）差異不顯著（P＞0．05）。

表1 長期中度跑步機運動后不同時間點的腎上腺皮質(zhì)酮濃度（ng/mL）Table 1 concentration of corticosterone at different time after long-term and moderate treadmill exercise training（ng/mL）

2.3 長期中度跑步機運動后小鼠恐懼學習能力的行為表現(xiàn)

表2結果顯示：經(jīng)過4周中度運動訓練，運動組和對照組在PA測試中,訓練期平均通過活門到達暗區(qū)的時間分別為11．1±3．6 s和 10．5±4．2 s，差異不顯著（P＞0．05）。在經(jīng)過 24 h 后開始的測試期中，之前暗區(qū)與被電擊所連結的恐懼記憶會反應在亮區(qū)滯留的時間上，且待在亮區(qū)的滯留時間越長意味學習記憶能力越改善。結果顯示：對照組和運動組在測試中，測試期平均通過活門到達暗區(qū)的時間分別為 130．6±42．4 s 和 338．0±70．6 s，差異顯著（P＜0．05），運動組比對照組在小鼠恐懼學習能力上提高了1．72倍。

表2 長期中度跑步機運動后小鼠恐懼學習能力的行為表現(xiàn)Table 2 The learning and memory behavioralperformance of BALB/c mice after long-term and moderate treadmillexercise training

2.4 運動訓練后不同時間點海馬回中CD47蛋白質(zhì)表現(xiàn)的變化

結果顯示：在最后一次運動后的0 h，在2、3和4周3個時間點運動組海馬回中CD47蛋白質(zhì)均較對照組表現(xiàn)上升，差異顯著（P＜0．05）。而在最后一次運動后的24 h，在第2周時，運動組海馬回中CD47蛋白質(zhì)已回落到對照組水平，與同期對照組比較差別不顯著（P＞0．05）；在第 3 周時，CD47蛋白質(zhì)雖有下降，與0 h比差別顯著（P＜0．05），但仍高于同期對照組水平，差別顯著（P＞0．05）；在第4周時，CD47蛋白質(zhì)雖略有下降，但與0 h比差別不顯著（P＞0．05），顯著高于同期對照組水平，差別顯著（P＞0．05）（見圖2）。

圖2 運動訓練后不同時間點海馬回中CD47蛋白質(zhì)表現(xiàn)的變化Figure2 expression of CD47 in hippocampiafter the different time of exercise training

2.5 單次急性中度運動后海馬回中CD47蛋白質(zhì)表現(xiàn)的變化

為了探討2周中度運動訓練后，所造成的大腦海馬回中CD47蛋白質(zhì)表現(xiàn)的增加，是否為急性運動的效果，而非運動訓練的效果。本研究利用單次與運動訓練同樣的運動強度、時間長度測量海馬回中CD47蛋白質(zhì)的表現(xiàn)。結果顯示：經(jīng)過急性運動后，運動組與對照組海馬回中CD47蛋白質(zhì)的表現(xiàn)沒有差異（P＞0．05），這表明單次急性運動不會造成海馬回中CD47蛋白質(zhì)的表現(xiàn)上升（見圖3）。

圖3 單次急性中度運動后海馬回中CD47蛋白質(zhì)表現(xiàn)的變化Figure 3 expression of CD47 in hippocampiin once acute exercise

3 分析與討論

3.1 長期中度跑步運動對小鼠學習記憶行為的影響

臨床研究和實驗室研究都證明了長期規(guī)律的運動能增強大腦的學習和記憶功能[13]。以往研究中，運動對學習記憶能力的影響主要機制在于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）作用于海馬結構內(nèi)豐富表達的N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）及 α-氨基-3-羥-5-甲基-4-異惡唑丙酸（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolep-propionate receptor，AMPAR）而引起信號通路激活[14]，從而引起大腦學習和記憶功能的增強，本研究豐富了這一學說。在本實驗中，長期跑步機運動訓練可以提高BALB/c小鼠比目魚肌中檸檬酸合酶活性，證明本實驗的小鼠運動模型是成功的，通過長期跑步機運動訓練能夠達到強化小鼠比目魚肌的訓練效果。進一步，在經(jīng)過4周長期跑步機運動訓練后，通過避暗實驗評價運動對小鼠記憶和學習能力的影響，主要表現(xiàn)在小鼠在亮區(qū)滯留的時間長短。結果表明：測試期運動組小鼠比對照組在恐懼學習能力上提高了1.72倍，即它在亮區(qū)滯留的時間越長。成功驗證了長期中度跑步運動的確能夠改善小鼠學習記憶行為的表現(xiàn)，這點也與其他研究結果類似[15]。

3.2 運動時間對BALB/c小鼠海馬回中CD47蛋白質(zhì)表達的影響

CD47最初是發(fā)現(xiàn)在人類胎盤和骨髓里的造血母細胞中[16]，在神經(jīng)系統(tǒng)中，CD47的功能主要是負責在發(fā)育以及神經(jīng)生長期間幫助細胞骨架重組[17]。CD47被視為一種細胞黏著的分子，提供了在細胞與細胞之間或是細胞與胞外間單獨執(zhí)行功能的受體可能性；CD47也是TSP（血小板反應蛋白 Thrombospondin）的受體，已經(jīng)確定CD47在血管內(nèi)皮細胞的遷移、增殖、存活的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。而某些TSP-1能夠促進突觸的形成、激發(fā)神經(jīng)纖維的生長。有文獻指出，大鼠海馬區(qū)CD47基因的高表達與小鼠記憶形成有關系，然而這些研究僅僅停留在mRNA水平，通過對小鼠海馬區(qū)與記憶形成相關區(qū)域的研究，發(fā)現(xiàn)在這些區(qū)域中，細胞中CD47的信使RNA（Messenger RNA，Mrna）都是呈高水平表達的形式，CD47缺乏的小鼠的學習與記憶能力較正常小鼠相比，相差甚遠[18]，但是，并沒有從蛋白水平給予最直接的證據(jù)[19]。也有實驗證實CD47-SIRPa（抑制性受體信號調(diào)節(jié)蛋白a）信號通路有利于神經(jīng)元細胞及其周邊分支的形成，并對神經(jīng)元的棘突與偽足的形成有著至關重要的作用，有利于生物記憶[20]。本實驗中，我們測得了第2、3、4周運動后0 h和24 h CD47蛋白表達的水平，結果發(fā)現(xiàn)對照組，即沒有接受任何訓練的小鼠海馬區(qū)CD47的表達較為穩(wěn)定，維持在正常范圍內(nèi)；而接受訓練后的小鼠CD47呈現(xiàn)高表達，說明運動的確可以誘導小鼠海馬區(qū)CD47的高表達。這種CD47的高表達是否能持續(xù)24 h呢，還是與運動累積的時間相關呢？在給予2周運動量的時間后，最后一次運動后24 h的CD47表達基本回落到對照組水平；在第3周，CD47的表達水平高于對照組卻低于結束訓練時CD47的水平；而到第4周，CD47的高表達可以維持到24 h。說明這種CD47表達的時間持續(xù)性與運動時間累積的長短性具有顯著的相關性，而不是與運動量的累積相關。有文獻報道，跑步機運動訓練對記憶的改善具有時間依賴性[21]，由此，我們可以推測小鼠運動時間越長，CD47表達越穩(wěn)定，小鼠學習記憶行為能力可能越強。

3.3 BALB/c小鼠海馬回中CD47蛋白質(zhì)表達的調(diào)控機制

在本研究中，4周長期跑步機運動訓練后，小鼠血清中腎上腺皮質(zhì)酮水平升高。由于腎上腺皮質(zhì)酮參與機體對一切有害刺激的應激反應，小鼠運動后外源性刺激能夠誘導腎上腺皮質(zhì)酮水平升高符合實際情況。同時它對腦及腦垂體都具有反饋作用，從而可調(diào)整促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子和促腎上腺皮質(zhì)素的分泌。本試驗中，實驗結果發(fā)現(xiàn)運動后的24 h，運動組的腎上腺皮質(zhì)酮濃度已恢復到正常水平，說明負反饋調(diào)節(jié)成功。有研究表明，運動對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）分泌有影響作用，同樣是通過應激所產(chǎn)生的腎上腺糖皮質(zhì)激素作用與海馬中的糖皮質(zhì)激素受體而影響學習和記憶形成[22-23]。然而HPA軸分泌與CD47表達之間的關系并不清楚。

NRF-1為調(diào)控CD47的轉錄因子之一[24]，同時NRF-1也是其他與記憶學習相關分子的轉錄因子[25]，借由這條路徑亦可對CD47激活的信號通路做進一步解析。此外，絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase MAPK）的活化也需要CD47-介導神經(jīng)元的影響，MAPK信號通路是生物體內(nèi)重要的信號傳導通路之一，MAPK信號通路通過此激酶的順次磷酸化，實現(xiàn)了細胞的外刺激信號向細胞核的轉移，在海馬依賴的學習、記憶功能以及長時間增強（LTP）和海馬結構的重塑中發(fā)揮了重要的作用。

4 結 論

綜上所述，海馬區(qū)的CD47能改善小鼠的記憶能力，這將有助于解釋運動能幫助機體獲得與保持記憶的原因，也為運動對記憶損傷以及老年癡呆等醫(yī)療康復研究提供了一定的理論依據(jù)。同時，長期的體育運動能促使動物海馬區(qū)CD47穩(wěn)定表達的上升，且具有一定的運動時間依賴性，所以，人們在進行體育運動的同時，應盡量安排合理的運動時間。

關于體育運動對大腦記憶能力的影響機制是非常復雜的，大腦記憶機制存在著許多未解之謎。本文涉及的長期運動對海馬區(qū)CD47的變化只是這個研究領域中的一小部分，希望不斷有新的研究能為解釋不同時間、不同強度以及不同種類的體育運動與神經(jīng)系統(tǒng)功能、學習記憶改善之間的關系提供更多的實驗依據(jù)，我們也將進行更深入的探討。

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