繳秀珍 李明霞 劉永清

高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)是心腦血管疾病及動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，HTG可誘發(fā)糖代謝異常、血壓調(diào)節(jié)紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)冠心病、高血壓、糖尿病等疾病的發(fā)生［1-3］。因此，早期應(yīng)用貝特類調(diào)脂藥物降低空腹及餐后三酰甘油(TG)水平，改善血脂、血壓、血糖等代謝調(diào)節(jié)紊亂具有重要意義。本研究探討應(yīng)用苯扎貝特治療HTG的療效及安全性，為臨床的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 臨床資料

連續(xù)入選2010年11月至2011年8月我院內(nèi)科門診及住院HTG患者324例，年齡27～72歲，其中男性176例，平均(53.6±7.8)歲;女性148例，平均(52.4±9.6)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):空腹 TG＞1.7 mmol/L;排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性甲狀腺及肝腎疾病;(2)近期服用貝特類、他汀類等調(diào)脂藥物;(3)胃腸消化吸收障礙;(4)慢性消耗性疾病和惡性腫瘤;(5)女性服用雌性激素。入選患者同時(shí)合并高血壓154例，合并冠心病92例，合并腦梗死112例，合并糖尿病52例，合并脂肪肝84例。其中正在藥物治療的患者124例，停藥8周，低鹽低脂飲食，復(fù)測(cè)空腹TG仍達(dá)標(biāo)，納入研究124例。研究過程中不再使用原方案用藥。臨床研究方案通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組 將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表雙盲法分為苯扎貝特組和空白對(duì)照組，每組各162例。苯扎貝特組給予苯扎貝特(商品名益之特，產(chǎn)品批號(hào):200100912，由昆山龍燈瑞迪制藥有限公司提供)0.2 g，3次/d;對(duì)照組給予淀粉空白片(由昆山龍燈瑞迪制藥有限公司提供)0.2 g，3次/d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者用藥前均檢測(cè)血漿TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、肝功能、腎功能，血壓＞140/90 mm Hg的患者予監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)血壓。按規(guī)定進(jìn)食脂肪餐，總熱量為男性900千卡，女性850千卡，其中脂肪占64%，飽和脂肪酸∶不飽和脂肪酸=1∶1。所有患者于20 min內(nèi)進(jìn)食脂肪餐及300 ml飲用水。檢測(cè)餐后2 h血糖(2 h PBG)、餐后4 h血清TG水平。兩組治療1個(gè)月后復(fù)查上述項(xiàng)目:達(dá)標(biāo)者(TG＜1.7 mmol/L，餐后4 h TG ＜2 mmol/L)停服調(diào)脂藥物;未達(dá)標(biāo)者再繼續(xù)服用調(diào)脂藥物2個(gè)月后復(fù)查上述項(xiàng)目。治療期間保持原有飲食方式和其他服用藥物不變，戒煙酒，同時(shí)觀測(cè)患者的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

苯扎貝特組162例患者中，同時(shí)合并高血壓78例，合并冠心病45例，合并腦梗死57例，合并糖尿病26例，合并脂肪肝47例;對(duì)照組162例患者中，同時(shí)合并高血壓76例，合并冠心病47例，合并腦梗死55例，合并糖尿病26例，合并脂肪肝45例。兩組患者基礎(chǔ)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

與治療前比較，苯扎貝特組治療1個(gè)月后，除FBG外，血TG下降了42.5%，TC下降了14.9%，HDL-C升高了31.2%，LDL-C下降了27.0%，餐后4 h TG下降了38.5%(均為P＜0.01)。苯扎貝特組治療1個(gè)月后，61.7%(100/162)患者TG水平達(dá)標(biāo)，余62例患者繼續(xù)進(jìn)行調(diào)脂治療2個(gè)月后全部達(dá)標(biāo)。對(duì)照組上述各項(xiàng)指標(biāo)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組治療后代謝指標(biāo)變化

與治療1個(gè)月后比較，苯扎貝特組治療3個(gè)月后的血脂的達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步提高，而對(duì)照組變化不顯著，見表2。

治療1個(gè)月和3個(gè)月后，苯扎貝特組中合并高血壓的患者的收縮壓和舒張壓均未見明顯升高，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。未合并高血壓的患者治療前后血壓變化不明顯。

2.3 不良反應(yīng)

用藥過程中，苯扎貝特組有2例患者肝功能輕度上升;對(duì)照組有2例輕度腹脹不適，3 d后消失，無(wú)其他不適癥狀。所有患者未發(fā)現(xiàn)腎功能異常及肌酸磷酸激酶增高。

3 討論

苯扎貝特屬貝特類調(diào)脂藥物，為氯貝丁酸衍生物，是一種人工合成的過氧化體增殖物激活型受體 α(PPAR-α)的激活物，可以通過活化PPAR-α，調(diào)節(jié)參與脂代謝的基因的轉(zhuǎn)錄活性，有效改善機(jī)體的血脂代謝系統(tǒng)。貝特類藥物尚可以通過人類的線粒體脂肪酸β-氧化途徑影響脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)化和分解代謝過程，另外，貝特類顯著抑制HCG輔酶A還原酶，活化肝臟蛋白脂肪酶，增強(qiáng)極低密度脂蛋白(VLDL)的分解，以減少脂肪酸生成，進(jìn)一步抑制肝臟合成 TG。除調(diào)脂外，苯扎貝特還可通過抑制11β-HSD1酶活性，增強(qiáng)胰島素敏感性，全面改善代謝綜合征，延緩心血管疾病的進(jìn)展;降低高纖維蛋白原，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間，改善凝血纖溶功能，降低體質(zhì)指數(shù)，改善心肌缺血，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管急性疾病的發(fā)生率［1-3］。

表1 兩組治療前后血脂和血糖變化(，mmol/L)

表1 兩組治療前后血脂和血糖變化(，mmol/L)

注:與治療前比較，aP＜0.01;與苯扎貝特組同時(shí)期比較，bP＜0.01

組別 例數(shù)TG TC HDL-C LDL-C FBG 2 h PBG 4 h PTG苯扎貝特組治療前 162 4.260±1.677 6.024±0.839 1.376±3.621 3.82±0.62 6.200±1.869 9.681±3.247 4.863±1.868治療1個(gè)月后 100 1.626±0.376a5.124±0.790a1.806±0.322a 3.24±0.25 6.010±1.214 8.508±1.564 1.882±1.467a治療3個(gè)月后 62 1.357±0.286a5.074±0.688a1.856±0.360a 3.03±0.22 6.110±1.102 8.524±1.523 1.522±1.488a對(duì)照組治療前 162 4.258±1.053 6.292±0.670 1.424±0.984 3.86±0.53 5.510±0.872 8.907±1.804 4.903±1.051治療1個(gè)月后 162 4.440±1.376b6.178±0.803b1.434±0.653b 3.75±0.33 5.420±0.418 8.665±1.632 4.608±1.079b治療3個(gè)月后 162 4.356±1.289b6.223±0.786b1.420±0.598b 3.50±0.33 5.410±0.387 8.643±1.610 4.611±1.038b

表2 兩組治療后血脂、血壓、血糖的達(dá)標(biāo)率變化(%)

表3 治療后血壓達(dá)標(biāo)患者與治療前基線血壓的比較()

表3 治療后血壓達(dá)標(biāo)患者與治療前基線血壓的比較()

注:與治療前比較，aP＜0.01

組別 例數(shù) 收縮壓 舒張壓苯扎貝特組治療前 78 155.8±14.8 96.6±7.8治療1個(gè)月后 72 136.5±17.1a 86.5±6.5a治療3個(gè)月后 6 135.2±11.2a 86.5±6.5a對(duì)照組治療前 76 145.8±13.3 88.8±8.0治療1個(gè)月后 14 139.6±15.1 86.0±7.6治療3個(gè)月后12 136.6±15.1 87.2±6.5

近年研究發(fā)現(xiàn)，除調(diào)脂作用外，苯扎貝特還可升高血清脂聯(lián)素水平，降低新發(fā)糖尿病發(fā)病率。PPAR-α和PPAR-γ激動(dòng)劑如貝特類和噻唑烷二酮類(TZDs)已廣泛用于治療血脂代謝異常和2型糖尿?。?］。新近研究顯示，能夠具有PPAR雙重激活(α、γ)或三重激活(α、γ、β/δ)的激動(dòng)劑，又稱泛PPAR激動(dòng)劑的藥物，對(duì)于代謝性疾病的全面干預(yù)更具優(yōu)勢(shì)。研究表明，苯扎貝特可能具有一定程度的泛PPAR激動(dòng)劑的作用［5］，除α亞受體外，還具有對(duì)γ和β/δ亞受體的活化作用［5-6］。

本研究中324例患者，其中男性176例，女性148例，男性稍多于女性，平均年齡(52.4±9.9)歲，經(jīng)苯扎貝特治療后，患者血漿TG、TC、LDL-C降低，HDL-C升高，其中TG下降最為顯著，達(dá)42.5%。

眾所周知，HDL-C水平降低是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和重要危險(xiǎn)因素［9］。苯扎貝特通過升高HDL-C而增加胰島素敏感性，改善代謝綜合征，降低血糖，改善餐后脂類代謝，在合并高血壓患者中，苯扎貝特顯著減低了TG及餐后4 h TG，降低了LDL-C，升高了HDL-C。高血壓患者餐后脂類代謝異常備受關(guān)注，這種餐后脂類代謝延遲直接損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。苯扎貝特可有效地控制此環(huán)節(jié)的發(fā)生，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。

總之，本研究證實(shí)，苯扎貝特具有調(diào)節(jié)血脂作用。但本試驗(yàn)屬小樣本試驗(yàn)，所得出的結(jié)論還需更多臨床研究加以證實(shí)。

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