北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

屈浩鵬 俞堅(jiān)靜 張鳳梅 張娟 李衛(wèi)華

張如坤 宋然然 江濱 楊松

（接7月下）

導(dǎo)致GMP指南時(shí)效性不足的主要原因是我國(guó)GMP相關(guān)指南還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)管理，沒(méi)有從長(zhǎng)效機(jī)制的角度來(lái)保障指南的時(shí)效性。這種情況的存在導(dǎo)致GMP檢查指南無(wú)法完全適應(yīng)企業(yè)生產(chǎn)條件的變化，也無(wú)法與國(guó)家整體的政策變化保持一致，即不能夠根據(jù)外界環(huán)境和內(nèi)部環(huán)境的變化而實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)整，從而出現(xiàn)指南和實(shí)際情況嚴(yán)重脫節(jié)的現(xiàn)象。近十年來(lái)，我國(guó)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量、產(chǎn)業(yè)規(guī)模和藥品生產(chǎn)的類型均發(fā)生了巨大的變化，藥品GMP檢查指南必須要適應(yīng)這種變化、做出有效的調(diào)整，而這種有效的調(diào)整的核心就是實(shí)現(xiàn)對(duì)檢查指南的動(dòng)態(tài)管理，從這一點(diǎn)來(lái)看，目前，國(guó)內(nèi)還屬于空白。

(二)已有GMP檢查指南缺乏可操作性

從已有的GMP檢查指南來(lái)看，在可操作性上存在欠缺。以2003版的檢查指南為例，指南中針對(duì)部分檢查條款的解讀過(guò)于概括，缺乏現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義，檢查員在實(shí)際的檢查過(guò)程中無(wú)法把握檢查核心，導(dǎo)致指南的參考指導(dǎo)意義不足。而對(duì)于有的條款的解讀又太過(guò)于僵化、教條化，比如指南對(duì)于某個(gè)檢查條款制定了非常詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，從而導(dǎo)致GMP檢查員只能簡(jiǎn)單地按照條目進(jìn)行一一核對(duì)，表面上是使得指南具有了可操作性，但實(shí)際上是忽視了GMP檢查中檢查員的獨(dú)立評(píng)估的重要性，所以從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，我國(guó)的GMP檢查指南存在著可操作性上的缺陷。

(三)其他GMP指南缺乏檢查指導(dǎo)意義

除了2003版的GMP檢查指南，我國(guó)還存在其他版本的GMP指南，如針對(duì)2010年版GMP，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心會(huì)同北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心組織編寫(xiě)的《藥品GMP指南》。該GMP指南結(jié)合2010版GMP，參考了許多國(guó)外的藥品監(jiān)管部門(mén)、國(guó)際組織、行業(yè)協(xié)會(huì)、藥品生產(chǎn)企業(yè)的指導(dǎo)原則，內(nèi)容非常全面，但其主要針對(duì)群體還是藥品生產(chǎn)企業(yè)。這類指南從本質(zhì)上來(lái)講是屬于“實(shí)施指南”，用于指導(dǎo)企業(yè)如何合理的構(gòu)建自己的GMP體系，而不是“檢查指南”。對(duì)于藥品監(jiān)管部門(mén)的GMP檢查員，他們并不參與企業(yè)的具體GMP體系建設(shè)，而是對(duì)企業(yè)是否符合GMP要求進(jìn)行檢查評(píng)估，所以這類指南對(duì)GMP檢查員來(lái)說(shuō)缺乏檢查指導(dǎo)意義。而對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這類指南也只具有參考意義，因?yàn)椴唤Y(jié)合具體的GMP檢查指南，企業(yè)對(duì)于GMP檢查的認(rèn)證缺乏系統(tǒng)科學(xué)的認(rèn)識(shí)。而現(xiàn)實(shí)的情況來(lái)看，企業(yè)需要重新認(rèn)證，時(shí)間很緊迫，特別是血液制品、疫苗等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，需要專業(yè)指導(dǎo)；而從調(diào)研的情況來(lái)看，企業(yè)不能消化、理解新GMP，需要GMP檢查員引導(dǎo)和指導(dǎo)，以提高認(rèn)識(shí)，這個(gè)過(guò)程中GMP檢查員和藥品生產(chǎn)企業(yè)都需要GMP檢查指南的幫助。

三、國(guó)外藥品GMP檢查指南的概況

對(duì)于本部分主要考察美國(guó)、歐盟和WHO的GMP檢查指南的情況。這些國(guó)家或組織的GMP指南體系比較完善，尤其是美國(guó)的GMP制度被很多專家學(xué)者認(rèn)為是GMP發(fā)展的趨勢(shì)，所以對(duì)其GMP檢查指南進(jìn)行分析，對(duì)我們建立GMP檢查指南有重要的指導(dǎo)意義。

(一)美國(guó)藥品GMP指南

作為藥品GMP的鼻祖，美國(guó)1963年就誕生了世界上第一部藥品GMP，隨后其思想被WHO采納推廣。到現(xiàn)在，美國(guó)的GMP制度已經(jīng)實(shí)施快50年，其GMP體系已相當(dāng)成熟。

圖5 FDA CGMP相關(guān)指南出臺(tái)數(shù)量

美國(guó)的GMP全稱是動(dòng)態(tài)GMP，即CGMP（Current Good Manufacturing Practice），美國(guó)的GMP特意在前面加了一個(gè)“C”，即“Current”，意指FDA的標(biāo)準(zhǔn)在不斷地提高[12]。美國(guó)GMP的法律淵源歸屬于《美國(guó)聯(lián)邦法典》（CFR）第21項(xiàng)下（簡(jiǎn)稱為21CFR）的210和211部分，是藥品生產(chǎn)所要遵循的最低現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)（The Minimum Current）。美國(guó)的GMP屬聯(lián)邦法規(guī)，其修訂需經(jīng)過(guò)較復(fù)雜的法律程序。為了更好地體現(xiàn)法規(guī)的要求，使其條款相對(duì)穩(wěn)定而不必隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步而頻繁修改，GMP的主條款中不列入過(guò)細(xì)的操作要求和技術(shù)性內(nèi)容，也不列入GMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[13]。我們看到，美國(guó)的GMP修訂卻非常及時(shí)，這取決于其良好的調(diào)整修訂體系。美國(guó)的GMP的修訂包括三個(gè)方面，首先是GMP原則條款的修訂，其次是不斷補(bǔ)充GMP中有關(guān)分類產(chǎn)品的附錄，最多的是不斷對(duì)有關(guān)GMP實(shí)施的指南性文件進(jìn)行修改和增補(bǔ)，使得整個(gè)的GMP體系變得豐富和充滿活力。截止到2012年4月9日，有關(guān)GMP的指南數(shù)目有40項(xiàng)之多（包括草稿）（參見(jiàn)圖5）。我們從圖5可以看到美國(guó)CGMP從1981年開(kāi)始出臺(tái)到2012年中，有30年都出臺(tái)了指南，其中2008年和2012年更是出臺(tái)了5份CGMP相關(guān)指南[14]。指南的不斷更新和推出是保證美國(guó)FDA的CGMP能夠在世界GMP領(lǐng)域保持領(lǐng)先的關(guān)鍵。并且這種大量指南的推出，能夠幫助被監(jiān)管人和公眾以及其他部門(mén)理解FDA的政策和觀念，在被人了解認(rèn)識(shí)的過(guò)程中，F(xiàn)DA就能夠更為有效地提高自己的項(xiàng)目推動(dòng)能力[15]。

(二)歐盟的GMP指南

圖6 歐盟GMP發(fā)展歷程[ 16-17 ]

歐盟與美國(guó)不同，集中與分權(quán)是歐盟實(shí)施藥品GMP的基本特征。所謂“集中”是指令、方針。包括注冊(cè)要求及藥品GMP由歐洲委員會(huì)確定；“分權(quán)”，即現(xiàn)場(chǎng)檢查工作由各國(guó)的藥品管理部門(mén)負(fù)責(zé)實(shí)施。歐盟的藥事法規(guī)分三個(gè)層次文件。第一層次文件是由歐盟委員會(huì)發(fā)布的指令（Directive）和法規(guī)（Regulation）。成員國(guó)必須以它為標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化為本國(guó)的法規(guī)后執(zhí)行。2003／94／EC《人用藥品和臨床試驗(yàn)用藥GMP的指導(dǎo)方針和原則》就是歐盟委員會(huì)發(fā)布的GMP法規(guī)文件。第二層次文件是由歐盟委員會(huì)根據(jù)GMP指導(dǎo)方針和原則（94／EC）發(fā)布的GMP指南，以指導(dǎo)成員國(guó)對(duì)GMP指導(dǎo)方針和原則的理解和執(zhí)行。第三層次文件是由歐洲藥品管理局發(fā)布的技術(shù)性指南，對(duì)有些法規(guī)文件的條款作技術(shù)性解釋。

歐盟作為一個(gè)獨(dú)立的主體存在的時(shí)間不到20年，但是其GMP問(wèn)題上的合作卻是從1970年10月，歐洲自由貿(mào)易區(qū)（EFTA）在“關(guān)于藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)檢查的互認(rèn)協(xié)定”主題下成立了藥品檢查條約組織（PIC）開(kāi)始的（參見(jiàn)圖6）。需要特別說(shuō)明的是這里所說(shuō)的指南，和我們?cè)谇拔奶岬降闹改喜煌驗(yàn)樵跉W洲GMP的基本原則是屬于法律性質(zhì)的，其GMP指南實(shí)際指的是中國(guó)說(shuō)的GMP本身，而其附錄等同于中國(guó)所說(shuō)的指南。

目前的歐盟根據(jù)94/EC指令制訂了歐盟GMP主體文件以及19個(gè)GMP附件，均屬?gòu)?qiáng)制執(zhí)行。19個(gè)附件中有11個(gè)附件是不同類型藥品的規(guī)范文件和8個(gè)通用性的規(guī)范性操作，分別是無(wú)菌藥品制造、人用生物藥品制造、放射性藥品制造、除免疫外獸藥制造、獸用免疫藥制造、醫(yī)用氣體制造、草本植物藥品制造、起始物料與包裝材料取樣、液體乳膏及軟膏制造、壓力定量與氣霧吸收劑制造、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、電離輻照在藥品制造中的應(yīng)用、研究用藥品制造、源于人血或血漿藥品制造、確認(rèn)與驗(yàn)證、質(zhì)量授權(quán)人認(rèn)證與放行、參數(shù)放行、對(duì)照樣品與留樣、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

從歐盟的GMP指南和附錄我們可以看到，基本思路和美國(guó)很相似，即在大框架下進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，同時(shí)，歐盟的實(shí)際情況和中國(guó)非常相似，都是采取集中分權(quán)的方式。除此之外，在具體的指南上，中國(guó)的GMP和歐盟的也非常相似，所以歐盟的GMP體系具有很高的借鑒意義。

(三)WHO的GMP

WHO于1969年第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)（WHA）上提議將《世界衛(wèi)生組織國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證辦法》列入大會(huì)決議，并建議各成員國(guó)實(shí)施藥品GMP。1975年，藥品GMP經(jīng)修訂后錄入大會(huì)決議。WHO的GMP及其他相關(guān)文件對(duì)各國(guó)只是建議和幫助，只有當(dāng)某國(guó)政府通過(guò)法律程序采納后，才能成為所在國(guó)的規(guī)范并獲得法定的地位。WHO的GMP是藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的體現(xiàn)。許多發(fā)展中國(guó)家注意到了這一國(guó)際化趨勢(shì)，也注意到國(guó)際化帶來(lái)的直接結(jié)果是文件和體系的相似性、通用性，因此，常常直接接受和采用WHO的GMP而無(wú)需再花費(fèi)時(shí)間和精力另行制訂本國(guó)的藥品GMP。

圖7 國(guó)家局新版GMP實(shí)施工作部署

WHO的GMP的現(xiàn)行文本為2003年修訂，由基本要求、特殊藥品的GMP、GMP檢查和補(bǔ)充指南等四大部分組成。WHO以歐美藥品市場(chǎng)許可證批準(zhǔn)前檢查的指南為藍(lán)本，制訂了批準(zhǔn)前檢查指南（Guidelines on Pre-approval Inspections）推薦給成員國(guó)，供確立本國(guó)的藥品注冊(cè)、監(jiān)管系統(tǒng)采用。為了適應(yīng)第三世界國(guó)家的企業(yè)和檢查員的需要，WHO出版了許多系統(tǒng)性的基礎(chǔ)培訓(xùn)材料[18]。

第三部 建立藥品GMP檢查指南的需求分析

本部分主要對(duì)建立GMP檢查指南的現(xiàn)實(shí)需求進(jìn)行分析。主要從國(guó)家整體工作部署、各省市推進(jìn)GMP的規(guī)劃兩個(gè)宏觀層面，以及GMP檢查指南適用的兩個(gè)核心主體——藥品生產(chǎn)企業(yè)和GMP檢查員對(duì)GMP檢查指南的需求等兩個(gè)微觀層面進(jìn)行分析。

一、國(guó)家局的工作部署

2011年1月17日發(fā)布2010版GMP后，國(guó)家局就推動(dòng)GMP檢查認(rèn)證工作，開(kāi)展大量的部署（參見(jiàn)圖7）。

從國(guó)家局的整體工作部署來(lái)看，藥品GMP實(shí)施工作非常緊急，作為地方藥品監(jiān)管部門(mén)，需要進(jìn)一步制定有效實(shí)施方案，加強(qiáng)實(shí)施工作。在“關(guān)于加強(qiáng)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》實(shí)施工作的通知”中，國(guó)家局要求各地按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查員聘任及考評(píng)暫行規(guī)定》遴選、培訓(xùn)、聘任和管理檢查員，使檢查員能夠掌握檢查標(biāo)準(zhǔn)、把握風(fēng)險(xiǎn)管理要求、統(tǒng)一風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尺度，保證藥品GMP認(rèn)證科學(xué)公正、始終如一、各地實(shí)施水平一致?，F(xiàn)場(chǎng)檢查是認(rèn)證檢查工作中最為重要的環(huán)節(jié)，要做到統(tǒng)一風(fēng)險(xiǎn)尺度，檢查指南的建立是一個(gè)重要方法。從國(guó)家局整體工作部署的情況來(lái)看，建立藥品GMP指南，符合加快推行GMP認(rèn)證工作的要求。

二、各省的GMP推進(jìn)方案中的規(guī)劃要求

針對(duì)2010版GMP，許多省市都出臺(tái)了新版GMP的實(shí)施規(guī)劃方案，但是目前為止還沒(méi)有省局專門(mén)針對(duì)GMP檢查工作出臺(tái)相應(yīng)的指南。有的省就GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查制定了實(shí)施方案，比如山西，根據(jù)新修訂GMP的要求，結(jié)合實(shí)際，為細(xì)化認(rèn)證操作規(guī)程，制定了《山西省實(shí)施新修訂GMP認(rèn)證操作規(guī)范》，主要內(nèi)容包括技術(shù)審查、方案審核、現(xiàn)場(chǎng)檢查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、監(jiān)督監(jiān)察等12個(gè)方面19個(gè)規(guī)程，力求做到標(biāo)準(zhǔn)化操作、全過(guò)程制約、規(guī)范化運(yùn)行[19]。其他省則主要是做了原則性強(qiáng)調(diào)，比如上海，在其《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)新修訂〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉實(shí)施工作的意見(jiàn)》中規(guī)定：“對(duì)省級(jí)認(rèn)證檢查的企業(yè)，藥品GMP認(rèn)證檢查部門(mén)應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家的檢查標(biāo)準(zhǔn)，依照工作程序，統(tǒng)一尺度，嚴(yán)格審查，公正公平，避免前緊后松，保持認(rèn)證工作質(zhì)量始終如一?！本C合來(lái)看，由于各省對(duì)具體的檢查過(guò)程并沒(méi)有提供工具性的檢查指南，要實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一尺度目標(biāo)存在很大困難。

此外，在各省出臺(tái)的GMP實(shí)施規(guī)劃方案中，對(duì)于如何提高檢查員的水平，提高檢查效率等問(wèn)題也做出了原則性要求。如湖南省的文件指出：“加強(qiáng)檢查員隊(duì)伍建設(shè)，強(qiáng)化檢查員動(dòng)態(tài)管理；建立藥品GMP認(rèn)證質(zhì)量體系考評(píng)機(jī)制，開(kāi)展認(rèn)證檢查能力評(píng)估，提高認(rèn)證能力。”[20]但是，對(duì)于檢查員檢查認(rèn)證能力的提高，除了要加強(qiáng)培訓(xùn)以外，提供具體的、可操作的認(rèn)證檢查指南更根本、更可行。所以，從各省的實(shí)施GMP規(guī)劃方案來(lái)看，對(duì)于GMP檢查指南的需求是非常強(qiáng)烈的。

三、企業(yè)對(duì)于GMP檢查指南的期許

從企業(yè)的角度，能否通過(guò)新版GMP的認(rèn)證檢查是企業(yè)生死存亡的關(guān)鍵。盡管2010版GMP是 對(duì)1998版GMP的繼承和發(fā)展，但是對(duì)于企業(yè)的要求卻更為嚴(yán)格。企業(yè)需要重新認(rèn)證，時(shí)間很緊迫，特別是血液制品、疫苗等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，在GMP體系建設(shè)方面，需要專業(yè)指導(dǎo)。但從目前的情況來(lái)看，情況不容樂(lè)觀，課題組在調(diào)研過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，一些制藥企業(yè)雖已開(kāi)始貫徹新版GMP的要求，但對(duì)其中的先進(jìn)理念和相關(guān)知識(shí)如風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、超標(biāo)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)調(diào)查處理、糾正與預(yù)防措施等缺乏充分的理解，無(wú)法有效運(yùn)用到實(shí)際工作中。所以企業(yè)急需一本具有指導(dǎo)意義的GMP檢查指南用以指導(dǎo)GMP體系的建設(shè)。